Codagenix, in collaborazione con il Serum Institute of India, afferma che, come successo in passato con i vaccini vivi che hanno sconfitto il vaiolo e la poliomielite, un coronavirus indebolito potrebbe fare lo stesso per il covid-19.
di Antonio Regalado
Negli anni 1950, Albert Sabin era alla ricerca di un vaccino antipolio più efficace. A tal fine, il suo laboratorio ha infettato il cervello di topi, scimpanzé e scimmie con il virus che provoca la malattia per vedere se l’agente patogeno sarebbe cambiato e se sarebbero comparse forme indebolite. Alla fine hanno isolato versioni del virus della poliomielite che potevano ancora infettare le persone, ma non causavano più la paralisi. I cosiddetti ceppi attenuati di Sabin sono diventati il famoso vaccino antipolio orale somministrato su una zolletta di zucchero a miliardi di bambini.
Ora, dicono i ricercatori, la biologia sintetica sta creando una forma indebolita del coronavirus che provoca il covid-19. Sebbene l’idea rimanga un obiettivo di lungo termine nella corsa al vaccino, un coronavirus attenuato potrebbe tradursi in gocce nasali a basso costo da utilizzare in tutto il mondo.
Codagenix, l’azienda startup dietro la nuova versione di SARS-CoV-2, sta collaborando con il Serum Institute of India, con sede a Pune, che si autodefinisce il più grande produttore di vaccini al mondo. I piani prevedono che i primi volontari inalino il virus progettato sinteticamente a partire da novembre, nei primi test di sicurezza umana nel Regno Unito.
I candidati vaccini covid più avanzati, compresi quelli di AstraZeneca e Moderna Pharmaceuticals, espongono una persona a una sola parte del virus, la “punta” a forma di corona che le dà il nome, al fine di generare anticorpi. Il potenziale vantaggio di un vaccino che utilizza un ceppo vivo attenuato è che il corpo incontrerà e sarà in grado di reagire all’intero virus. Le persone lo inaleranno attraverso il naso e si svilupperà anche dentro di loro. In teoria, ciò potrebbe indurre la formazione non solo di anticorpi, ma anche di cellule T e di forme specializzate di immunità nel passaggio nasale, portando a una protezione più ampia.
Potrebbe sembrare spaventoso immaginare di essere infettati dal coronavirus di proposito, ma i vaccini a virus attenuati sono comuni. Il vaccino antinfluenzale per bambini FluMist contiene un virus influenzale indebolito. E il Serum Institute vende 750.000 dosi all’anno di vaccini che utilizzano il morbillo vivo. L’unica malattia mai eradicata con successo dal globo, il vaiolo, è stata spazzata via grazie a un virus vivo.
“Se si desidera completare la risposta immunologica, è necessario imitare il decorso della malattia”, afferma Rajeev Dhere, direttore del Serum Institute. “Questo può essere fatto solo con il vaccino vivo attenuato”.
Ricreare il virus
In passato, trovare un ceppo attenuato da utilizzare come vaccino era un processo meticoloso, afferma Stanley Plotkin, un esperto di Codagenix coinvolto nei primi studi sulla poliomielite. Questo perché si coltiva un virus in cellule di altre specie, aspettando che un ceppo più debole appaia per caso. Possono volerci 10 anni. A volte non viene mai trovato un ceppo che si comporta adeguatamente.
Un nuovo approccio è emerso nel 2002. È allora che Eckard Wimmer, virologo della Stony Brook University, ha fatto scalpore con la produzione di virus infettivi della poliomielite partendo solo da istruzioni genetiche. È stata la “prima creazione della vita in una provetta”, secondo i titoli dei giornali, e anche una apertura a future minacce di bioterrorismo.
Alcuni hanno definito irresponsabile il modo di procedere di Wimmer. Ma la tecnologia per generare virus dai dati consente anche ai ricercatori di riscrivere i geni virali a loro piacere. A questo punto entra in gioco la biologia sintetica, l’editing del genoma. L’evoluzione, che ha richiesto anni per dispiegarsi, può essere ridotta a qualche giorno”, afferma Farren Isaacs, biologo della Yale University, “Sfortunatamente, la pandemia sta creando un terreno favorevole a questa tecnologia”.
Invece di creare batteri pericolosi, nel 2008 Wimmer e J. Robert Coleman, allora membro del suo laboratorio e ora CEO di Codagenix, avevano iniziato a mostrare come potevano usare la biologia sintetica per progettare versioni indebolite della polio usando una strategia chiamata “ingegneria sintetica del virus attenuato”.
Per capire come funziona, è necessario sapere che i geni utilizzano un codice di tre lettere. Per produrre proteine, una cellula guarda a questi “codoni” di tre lettere per determinare quale amminoacido aggiungere accanto a una proteina che sta costruendo. Ma si è scoperto che il codice genetico è ridondante. Ci sono 64 codoni che possono essere scritti con l’alfabeto genetico, ma vengono prodotti solo 20 amminoacidi. Per esempio, quattro codoni codificano per lo stesso amminoacido, la serina.
Anche il modo in cui l’evoluzione ha gestito questa ridondanza è importante. Ogni forma di vita è regolata dalle stesse regole, ma a seconda che si sia batterio, essere umano o stella marina, la preferenza andrà all’uso di determinati codoni o coppie di codoni. I virus, che dirottano le cellule per copiare le loro proteine, hanno, prevedibilmente, hanno sviluppato una preferenza per gli stessi codoni scelti dalle cellule umane.
Ma i percorsi dell’evoluzione possono essere invertiti in laboratorio, in un processo che Codagenix chiama “deottimizzazione”. Coleman afferma che l’azienda ha realizzato versioni del coronavirus i cui geni presentano 240 mutazioni dotate dei codoni con le peggiori prestazioni. Il risultato è che il virus ingegnerizzato sembra esattamente lo stesso all’esterno, ma ha un “pedale del freno virtuale” all’interno, che lo fa replicare molto meno rapidamente.
Il coronavirus di solito può fare 100 milioni di copie di se stesso all’interno di una cellula in circa un giorno, ma Coleman afferma che la versione deottimizzata avrà prestazioni dimezzate in laboratorio. All’interno di una persona, potrebbe essere meno efficiente di un fattore fino a 1.000, dando al sistema immunitario il tempo di organizzare una risposta.
Alcuni scienziati non vedono un ruolo per un vaccino vivo nella lotta al covid-19. “Non è difficile trovare un vaccino contro questo virus”, dice Michael Farzan, uno specialista dello Scripps Research Institute, “in quanto espone la sua vulnerabilità più importante, la proteina spike, in un modo che lo rende un bersaglio immediato per gli anticorpi, che altri vaccini possono generare. “Sono necessari virus vivi attenuati quando non se ne hanno di più sicuri. In questo caso comporta un rischio inutile perchè è meglio evitare che un virus vivo si moltiplichi nell’organismo”.
Il Serum Institute, che vende vaccini principalmente nel mondo in via di sviluppo, sta lavorando per produrre quattro potenziali vaccini contro il coronavirus, compresi i primi concorrenti dell’Università di Oxford e Novavax, un’azienda di biotech statunitense. Questi sono in fasi avanzate di test, ma non vi è alcuna garanzia che funzioneranno e potrebbero esserci carenze di fornitura.
Dhere definisce il vaccino vivo una specie di piano di riserva per il Serum Institute. Tali vaccini sono realizzati utilizzando una tecnologia vecchia e consolidata e possono essere somministrati senza ago. “Quello antipolio per via orale ha avuto così tanto successo in tutto il mondo perché si tratta di poche gocce nella bocca di un bambino. Non è necessario un grande armamentario medico”, egli spiega. “Abbiamo ritenuto che durante una pandemia, la versione più semplice di un vaccino è quella che potrebbe raggiungere miliardi di dosi. Per l’utilizzo di massa, pensiamo che la via intranasale sarà l’approccio migliore”.
Quali sono i rischi?
Un virus attenuato può essere pericoloso per le persone con un sistema immunitario compromesso. Un altro rischio, afferma Coleman, è che un virus indebolito possa “tornare” alla sua forma più pericolosa. Ciò è accaduto con la poliomielite. Negli ultimi decenni, il maggior numero di focolai è stato causato da ceppi vaccinali. Secondo Plotkin, ciò è accaduto perché solo “relativamente poche” mutazioni distinguevano i ceppi vaccinali di Sabin dalla poliomielite selvaggia, e il virus attenuato (che si moltiplica all’interno delle persone e si diffonde persino tra di loro) può tornare alla sua forma originale.
Al contrario, il coronavirus “deottimizzato” ha subito diverse centinaia di cambiamenti genetici. Le possibilità che l’evoluzione trovi un modo per annullarne anche solo una frazione sono matematicamente insignificanti. “Penso che sia impossibile”, dice Dhere. A suo parere, il rischio maggiore è che il coronavirus selvaggio muti in modi che rendono alcuni vaccini meno efficaci. Finora il coronavirus non è cambiato in modo sostanziale. Tuttavia, se la proteina spike dovesse cambiare, i principali vaccini candidati potrebbero diventare meno efficaci perché prendono di mira solo quella molecola.
Un vaccino vivo attenuato, poiché include tutte le parti del virus, potrebbe non avere questo problema. “Non vogliamo inseguire il virus se cambia”, conclude Dhere, ma se lo fa, “avremo ancora un vaccino che mantiene caratteristiche simili al 99 per cento”.
immagine: Wellcome Collection
(rp)
