Una nuova terapia utilizza cellule B geneticamente modificate per curare malattie rare, generando anticorpi ad hoc
Gli anticorpi sono stati i veri protagonisti della pandemia da Covid-19. Li abbiamo cercati con i test casalinghi per riconoscere la malattia ed abbiamo assunto vaccini che ci hanno permesso di produrne in grandi quantità.
Si è parlato meno dei linfociti B, le cellule del sistema immunitario effettivamente responsabili della produzione degli anticorpi, capaci di sfornarne fino a 10.000 al secondo in caso di infezione per poi mantenere il processo in memoria per anni, all’interno del midollo osseo.
Una società di biotecnologie con sede a Seattle annuncia ora di aver ricevuto il via libera dalla statunitense Food and Drug Administration per avviare il primo studio sull’uomo di un nuovo tipo di terapia genica, basata sull’utilizzo di cellule B geneticamente modificate. L’azienda, Immusoft, prevede di sfruttare i linfociti B per curare una rara malattia ereditaria chiamata MPS-1.
“Sono sicuro al 100% che siamo i primi a ottenere il via libera per l’avvio di questi studi clinici”, Sean Ainsworth, CEO di Immusoft.
Il concetto è di indurre i linfociti B a produrre proteine diverse dagli anticorpi. Nel caso della MPS, serve un enzima la cui assenza provoca numerosi sintomi di natura devastante.
I pazienti affetti dalla malattia vengono attualmente trattati con infusioni settimanali dell’enzima mancante, ma la pratica non è sufficiente a curare la malattia in modo definitivo. Immusoft dichiara di poter ingegnerizzare linfociti B capaci di produrre l’enzima.
Cure per il sangue
Il trattamento proposto per l’MPS sarà testato nei prossimi sei mesi presso la University of Minnesota Medical School. È solo il più recente esempio di un approccio in cui i ricercatori fanno uso di una terapia genica per riprogrammare le cellule del sangue fino a far loro eseguire funzioni completamente nuove.
Utilizzare le cellule del sistema sanguigno per aggiungere nuovi geni al corpo di una persona significa avvantaggiarsi della semplicità con cui queste ultime possono essere estratte dai pazienti, modificate geneticamente in laboratorio e successivamente reintrodotte via flebo nella stessa persona.
Delle circa 15 terapie geniche approvate dalle autorità di regolamentazione statunitensi ed europee, più della metà comporta l’aggiunta di carico genico alle cellule staminali del midollo osseo (che producono tutti i globuli rossi e le cellule immunitarie) o ai globuli bianchi chiamati linfociti T.
Finora, i linfociti B non hanno ricevuto la stessa attenzione, anzi, le versioni geneticamente modificate non sono mai state testate su di un essere umano. Ciò è in parte dovuto al fatto che “progettare le cellule B non è così facile“, afferma Xin Luo, professore alla Virginia Tech che nel 2009 ha dimostrato come generare cellule B con un gene in più.
Quel primo studio, condotto al Caltech, esplorò la possibilità di indurre le cellule a produrre anticorpi contro l’HIV, e dare così vita ad un potenziale vaccino.
Secondo il National Cancer Institute, negli Stati Uniti ben sei trattamenti di terapia genica approvati contro i tumori del sangue coinvolgono la manipolazione genetica dei linfociti T. Altre terapie geniche, come quella per l’anemia falciforme, comportano la sostituzione completa del midollo osseo di una persona con cellule staminali del sangue geneticamente corrette.
Nonostante quell’idea non abbia avuto successo, ora aziende biotecnologiche come Immusoft, Be Biopharma e Walking Fish Therapeutics vogliono sfruttare le cellule in qualità di fabbriche molecolari per curare gravi malattie rare. “Queste cellule sono centrali elettriche per la secrezione di proteine, quindi qualcosa da cui trarre vantaggio”, afferma Luo.
Immusoft ha concesso in licenza la tecnologia Caltech e ha ottenuto un investimento iniziale dal fondo biotecnologico di Peter Thiel, Breakout Labs. Il fondatore dell’azienda Matthew Scholz, uno sviluppatore di software, già nel 2015 dichiarò che si poteva dare subito il via ai primi test. Ciononostante, la tecnologia che l’azienda definisce “programmazione del sistema immunitario” non si è rivelata semplice come la codifica di un computer.
Ainsworth spiega che la Immusoft ha dedicato anni alla ricerca di metodi affidabili per aggiungere geni ai linfociti B. Invece di utilizzare virus o tecniche di gene editing per apportare modifiche genetiche, l’azienda ora impiega un trasposone, una molecola a cui piace tagliare e incollare segmenti di DNA.
Ci è voluto anche del tempo per convincere la FDA a consentire il processo. Questo perché è noto che quando il DNA aggiunto finisce vicino a geni che promuovono il cancro, può capitare che li attivi.
“La FDA si preoccupa della possibilità che manipolare un linfocita B, possa dare origine a casi di leucemia? SI tratta di un rischio che teniamo sotto stretto controllo“, afferma Paul Orchard, il medico dell’Università del Minnesota che recluterà i pazienti e condurrà lo studio.
Fabbriche di linfociti B
Il primo test umano potrebbe risolvere alcune domande aperte sulla tecnologia.
Tanto per cominciare, sarebbe interessante scoprire se le cellule potenziate saranno in grado di affermarsi in maniera duratura all’interno del midollo osseo delle persone trattate, come le normali cellule B. In teoria, le cellule potrebbero sopravvivere per decenni, persino per l’intera vita del paziente. Un’altra domanda riguarda la quantità di enzima che saranno in grado di produrre per bloccare la MPS, una malattia di natura progressiva.
“Non so se avranno successo, ma avere ottenuto il permesso a procedere con i test è eccitante per tutti noi”, dichiara Richard James, direttore di un altro laboratorio che sta studiando la possibilità di ingegnerizzare linfociti B alla University of Washington.
Secondo James, un vantaggio chiave della tecnologia è che le cellule ingegnerizzate non causano una reazione immunitaria. Al contrario, si ritiene che quando le terapie geniche utilizzano virus per immettere nuovo DNA nel corpo, il paziente possa sviluppare reazioni immunitarie trattamento. Ciò significa che se tali terapie svaniscono – e ci sono segnali crescenti da studi medici che lo fanno – le persone non possono ricevere una seconda dose.
“Con le cellule, puoi ridosare fino alla nausea, perché non sono immunogeniche. Puoi dare al paziente una certa quantità, aggiungerne di più o non aggiungerne di più”, afferma James. Inoltre, il trattamento non è invasivo come sostituire il midollo osseo di una persona.
Se il trattamento funziona nel caso della MPS, i ricercatori hanno già in mente altre malattie a cui applicare la tecnica. Si deve trattare di condizioni in cui le proteine che compongono il flusso sanguigno, del tipo secreto dai linfociti B, fanno la differenza.
Ainsworth afferma che Immusoft è interessata a utilizzare le cellule per fornire follistatina, un gene che causa la crescita muscolare, come potenziale trattamento per la sarcopenia o il deperimento corporeo. Un’altra possibile applicazione è la produzione dei fattori di coagulazione mancanti nei pazienti emofiliaci.
“L’obiettivo principale è avere un sistema di consegna il più sicuro possibile”, afferma Orchard. “Ora abbiamo la possibilità di scoprire come andrà“.
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