Un’azienda vuole trapiantare cuori di maiale geneticamente modificato nei bambini

eGenesis ha iniziato a trapiantare cuori di maiali modificati geneticamente in babbuini neonati, e il prossimo passo potrebbe essere l’uomo.

Il piccolo babbuino indossa un abito a rete e sembra essere seduto in posizione eretta. “Questa signorina ha un aspetto piuttosto filosofico, direi”, dice Eli Katz, che mi sta mostrando l’immagine tramite una chiamata Zoom. 

Questo babbuino è il primo a ricevere un trapianto di cuore da un giovane maiale geneticamente modificato nell’ambito di uno studio che dovrebbe aprire la strada a trapianti simili in bambini umani, spiega Katz, direttore medico della società biotecnologica eGenesis. 

L’azienda, con sede a Cambridge, Massachusetts, ha sviluppato una tecnica che utilizza lo strumento di editing genetico CRISPR per apportare circa 70 modifiche al genoma di un maiale. Secondo il team, queste modifiche dovrebbero consentire di trapiantare con successo gli organi nelle persone. Già l’anno prossimo, eGenesis spera di trapiantare cuori di maiale in bambini con gravi difetti cardiaci. L’obiettivo è guadagnare tempo in attesa di un cuore umano.  

Prima di ciò, il team di eGenesis farà pratica su 12 babbuini neonati. Finora sono stati eseguiti due interventi di questo tipo. Nessuno dei due animali è sopravvissuto più di qualche giorno. 

Ma l’azienda è ottimista, così come altri operatori del settore. Anche molti destinatari dei primi trapianti di fegato non sono sopravvissuti, ma da allora migliaia di persone hanno beneficiato di tali trapianti, afferma Robert Montgomery, direttore del NYU Langone Transplant Institute, che ha lavorato con la società rivale United Therapeutics. I bambini nati con patologie cardiache rappresentano “un’ottima opportunità su cui concentrarsi”, afferma, “perché molti di loro muoiono”. 

Rischio di editing

Solo negli Stati Uniti, oltre 100.000 persone sono in attesa di un trapianto di organi. Ogni giorno, circa 17 di loro muoiono. I ricercatori stanno esplorando diverse opzioni, tra cui la possibilità di bioprinting di organi o la crescita di nuovi organi all’interno del corpo delle persone. Il trapianto di organi animali è un’altra potenziale alternativa per contribuire a soddisfare il bisogno. 

L’idea di utilizzare organi e tessuti provenienti da animali, nota come xenotrapianto, è antica: i primi esperimenti sono stati effettuati nel XVII secolo. Tentativi più recenti sono stati fatti negli anni ’60 e di nuovo negli anni ’90. Molti di questi hanno utilizzato organi di scimmie e babbuini. Ma verso l’inizio degli anni ’90 è emerso un consenso sul fatto che i maiali fossero i migliori donatori, dice Montgomery. 

I primati sono preziosi: sono animali intelligenti che provano emozioni complesse. Solo un piccolo numero può essere utilizzato per la ricerca umana e, in ogni caso, si riproducono lentamente. Inoltre, è più probabile che possano trasmettere virus dannosi. D’altra parte, si sa già molto su come allevare e “coltivare” i maiali e i loro organi hanno le dimensioni giuste per l’uomo. 

Ma il trasferimento di organi tra animali di specie diverse non è semplice. Anche gli organi di un altro essere umano possono essere rigettati dal sistema immunitario del ricevente e i tessuti animali hanno molti più componenti che il nostro sistema immunitario considera “estranei”. Questo può causare l’attacco dell’organo da parte delle cellule immunitarie. C’è anche la possibilità di trasferire un virus insieme all’organo, ad esempio. Anche se un animale donatore non è infetto, avrà dei “retrovirus endogeni”, ovvero il codice genetico di antichi virus che sono stati incorporati da tempo nel suo DNA. 

Questi virus non causano problemi ai loro ospiti animali. Ma c’è la possibilità che causino un’infezione in un’altra specie. “C’è il rischio che i virus endemici degli animali si evolvano nell’uomo e diventino letali”, afferma Chris Gyngell, bioeticista del Murdoch Children’s Research Institute di Melbourne, in Australia. 

Il team di eGenesis sta utilizzando CRISPR per affrontare questo rischio. “È possibile utilizzare CRISPR-Cas9 per disattivare le 50-70 copie di retrovirus presenti nel genoma”, spiega Mike Curtis, presidente e amministratore delegato di eGenesis. “Le modifiche impediscono ai retrovirus di replicarsi”. 

Gli scienziati dell’azienda eseguono anche altre modifiche genetiche. Diverse servono a “eliminare” i geni di maiale i cui prodotti proteici scatenano risposte immunitarie dannose nell’uomo. Inoltre, i membri del team inseriscono sette geni umani, che secondo loro dovrebbero ridurre la probabilità che l’organo venga rigettato dal sistema immunitario di un ricevente umano. In tutto, “stiamo producendo donatori di organi con oltre 70 modifiche”, dice Curtis. 

Il team esegue queste modifiche su fibroblasti di maiale, cellule che si trovano nel tessuto connettivo. Poi prende i nuclei contenenti DNA delle cellule modificate e li inserisce in cellule uovo di maiale. L’embrione risultante viene impiantato nell’utero di un maiale adulto. Alla fine, i maialini clonati vengono fatti nascere con un parto cesareo. “È la stessa tecnologia utilizzata per clonare Dolly negli anni ’90”, spiega Curtis, riferendosi alla famosa pecora che è stata il primo animale clonato da una cellula adulta. 

eGenesis ha circa 400 maiali clonati ospitati in una struttura di ricerca nel Midwest (non vuole rivelare l’ubicazione esatta perché le strutture sono state prese di mira dai manifestanti per i diritti degli animali). All’inizio dello scorso anno, l’azienda ha creato una struttura “pulita” per produrre organi adatti all’uomo. Chiunque entri deve fare la doccia e indossare indumenti protettivi per evitare di introdurre insetti che potrebbero infettare i maiali. I 200 maiali che attualmente si trovano in questo centro vivono in gruppi di 15-25, dice Curtis: “È praticamente come una stalla molto pulita. Controlliamo tutto il mangime che arriva, abbiamo il controllo dei rifiuti e del flusso d’aria”. Non c’è fango. 

I maiali che non vengono utilizzati saranno studiati attentamente, dice Curtis. L’azienda ha bisogno di capire come le numerose modifiche genetiche implementate influiscano sull’animale nel corso della sua vita. Il team vuole anche sapere se i geni umani continuano a essere espressi nel tempo. Alcuni dei maiali hanno più di quattro anni, dice Curtis. “Finora sembra tutto a posto”, aggiunge.  

Complicazioni 

Quando si tratta di trapianti di organi, le dimensioni sono importanti. I chirurghi fanno attenzione a far coincidere le dimensioni del cuore del donatore con quelle del ricevente. I cuccioli di babbuino sono piccoli: solo i cuori prelevati da maiali di uno o due mesi sono adatti, dice Curtis. Una volta trapiantati, i cuori dovrebbero crescere con i babbuini. 

Il primo babbuino a cui è stato impiantato un cuore di maiale, che aveva poco meno di un anno, è morto dopo un giorno dall’intervento. “È stata una complicazione chirurgica”, spiega Curtis. Il tubo endovenoso che forniva i fluidi essenziali al babbuino si è bloccato. “L’animale ha dovuto essere sottoposto a eutanasia”. 

Un secondo babbuino è stato operato qualche mese dopo. Il team ha incontrato un’altra complicazione chirurgica: questa volta, i chirurghi non sono riusciti a far sì che i vasi sanguigni del babbuino rimanessero attaccati a quelli degli organi del maiale. Il babbuino morì nove giorni dopo l’operazione. 

In entrambi i casi, “il cuore batteva bene”, dice Curtis. “Finora, i primi due interventi sono molto incoraggianti dal punto di vista delle prestazioni cardiache, i cuori sembrano buoni”. I chirurghi che hanno eseguito le operazioni sono fiduciosi di poter evitare le complicazioni chirurgiche in futuro. 

Decisioni difficili

Una volta completata la sperimentazione sui babbuini, il team di eGenesis intende offrire i cuori di maiale ai bambini di età inferiore ai due anni nati con gravi patologie cardiache. Per questi bambini le opzioni di trattamento sono limitate: i cuori umani delle dimensioni giuste sono pochi e molto distanti tra loro, e alcuni dei dispositivi utilizzati per trattare le patologie cardiache negli adulti non sono adatti ai bambini con un cuore piccolo. 

Curtis spera che i cuori di maiale possano essere utilizzati inizialmente come misura temporanea per questi bambini, in pratica per guadagnare più tempo in attesa di un cuore umano donato. Una volta trovato un potenziale ricevente, l’azienda potrà chiedere l’approvazione dell’intervento alla Food and Drug Administration statunitense. 

I moralsiti faranno notare che i bambini non saranno in grado di dare il consenso informato per l’intervento chirurgico. La decisione spetterà a chi li accudisce, che probabilmente si troverà in una situazione disperata, afferma Syd Johnson, bioeticista della Upstate Medical University di Syracuse, New York. “Si tratta di genitori che cercano disperatamente qualsiasi cosa possa salvare la vita del loro bambino”, afferma. 

Ma Gyngell ritiene che ci si debba concentrare su chi ha più da guadagnare da una procedura sperimentale come questa. “Il fatto è che i pazienti pediatrici hanno un bisogno clinico maggiore, perché le opzioni a loro disposizione sono molto meno numerose”, afferma. 

Montgomery, che ha ricevuto lui stesso un cuore umano donato, è d’accordo. Dice di sostenere gli obiettivi di eGenesis. “Questi bambini affetti da malattie cardiache congenite hanno un tasso di mortalità del 50%”, afferma. “È un lancio di monetine se quel bambino vivrà o meno”. 

Questo ragionamento non convince la Johnson. La procedura è rischiosa e un bambino il cui sistema immunitario rigetta l’organo potrebbe soffrire, dice: “Il cento per cento dei pazienti a cui è stato trapiantato un organo animale è morto subito dopo l’intervento, questo è un fatto ineluttabile”. David Bennett Sr., la prima persona vivente a ricevere un cuore di maiale geneticamente modificato, nel 2022, è morto due mesi dopo.  

Secondo Johnson, l’uso di organi provenienti da animali geneticamente modificati comporta maggiori rischi. Non sappiamo ancora se queste modifiche genetiche possano avere effetti sui riceventi umani, soprattutto a lungo termine. “Il desiderio di fare qualcosa per salvare questi bambini con problemi cardiaci è ovviamente molto forte per tutti coloro che sono coinvolti”, dice Johnson. “Ma dobbiamo essere onesti e trasparenti sui rischi, che in parte sono sconosciuti”. 

Lo stesso Montgomery ha trapiantato organi di maiali modificati geneticamente in adulti dichiarati in morte cerebrale. Questi organi – che includono reni e, in un lavoro non pubblicato, cuori – provenivano da maiali allevati dalla società rivale Revivicor, acquisita da United Therapeutics. Gli esperimenti sono durati solo due o tre giorni, ma Montgomery ha in programma di condurre un esperimento simile su individui che saranno studiati per un mese dopo il trapianto. Finora, dice, “abbiamo ottenuto ottimi risultati”. 

Egli ritiene che i bambini piccoli possano essere candidati migliori per gli organi di maiale rispetto agli adulti, perché il loro sistema immunitario è ancora in fase di sviluppo e quindi potrebbe essere meno propenso a rigettare l’organo. “Potrebbero avere un certo livello di tolleranza”, afferma. 

Un terzo babbuino riceverà un cuore di maiale in agosto. L’azienda prevede di eseguire almeno un’operazione di questo tipo al mese fino a quando non saranno stati operati 12 animali. I membri dell’équipe sperano di poter risolvere i problemi chirurgici e consentire ai babbuini di vivere più a lungo. Alcuni altri primati non umani che hanno ricevuto reni da maiali geneticamente modificati sono già sopravvissuti più di un anno, dice Curtis. 

“Quando si è pionieri di qualcosa di nuovo, la curva di apprendimento è molto ripida”, afferma Montgomery.