I ricercatori stanno ingegnerizzando le cellule immunitarie per colpire i tumori solidi.
Negli ultimi anni, il trattamento di alcuni tumori del sangue difficili da trattare è stato rivoluzionato da terapie basate su cellule T ingegnerizzate, che sfruttano il sistema immunitario del paziente per distruggere le cellule cancerose. Fino a poco tempo fa, però, i ricercatori non hanno avuto molta fortuna nello sviluppo di queste terapie a base di cellule T, dette CAR T, per i tumori solidi, che costituiscono la stragrande maggioranza delle diagnosi di cancro.
La mancanza di progressi è stata deludente per molti operatori del settore. “Credo che qualche tempo fa ci sia stato un po’ di pessimismo quando i CAR T per i tumori solidi non hanno curato tutti i pazienti”, afferma Marcela Maus, direttore dell’immunoterapia cellulare presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center.
I risultati di nuovi studi, tuttavia, suggeriscono che gli scienziati stanno finalmente facendo progressi con le terapie CAR T di nuova generazione. La scorsa settimana, BioNTech ha presentato i risultati preliminari di uno studio clinico su una terapia chiamata BNT211 alla conferenza della Società Europea di Oncologia Medica a Madrid. L’équipe ha trattato 44 persone affette da tumori solidi, soprattutto ovarici e germinali, con dosi variabili di cellule CAR T e, in alcuni casi, con un vaccino per potenziare la terapia. Tra le 38 persone per le quali si dispone di dati sufficienti per valutare l’efficacia del trattamento, il 45% ha risposto, ovvero i loro tumori si sono ridotti o sono scomparsi del tutto. La presentazione si è concentrata su un altro gruppo di 27 partecipanti che hanno ricevuto una dose maggiore di trattamento. In questo gruppo, i ricercatori hanno riscontrato un tasso di risposta ancora migliore: quasi il 60%. Ma si sono verificati anche effetti collaterali più gravi.
Questa è solo una delle centinaia di terapie CAR T in fase di sperimentazione clinica. I ricercatori stanno lavorando per rendere le CAR T più potenti, più precise e più sicure. “Stiamo imparando, stiamo facendo progressi e credo che stia iniziando a funzionare nei tumori solidi”, afferma Maus. “Sono molto fiducioso che si tratti di una terapia estremamente utile”.
Sistemi di puntamento
I linfociti T sono cellule immunitarie che aiutano l’organismo a combattere le infezioni distruggendo le cellule malate o reclutando altre cellule immunitarie da attaccare. Purtroppo, hanno difficoltà a riconoscere le cellule tumorali. I trattamenti CAR T offrono una soluzione.
Per creare queste terapie, i tecnici prelevano le cellule T dal sangue del paziente. Poi ingegnerizzano geneticamente le cellule in modo che siano dotate di un recettore chiamato recettore chimerico dell’antigene, o CAR, in grado di legarsi a una proteina sulla superficie della cellula tumorale. Quindi fanno crescere queste cellule ingegnerizzate in laboratorio fino a raggiungere il numero di milioni e le reinfondono nell’organismo. Quando le cellule incontrano la proteina che sono state progettate per riconoscere, si attivano e iniziano a distruggere le cellule tumorali. “Sono davvero un farmaco vivente”, afferma Andrew Jallouk, ematologo e oncologo della Vanderbilt University.
Una delle sfide principali nell’utilizzo di questo approccio contro i tumori solidi è stata quella di trovare la giusta proteina da colpire. “È questo l’obiettivo dell’intero settore. Come si fa a trovare l’antigene giusto?”, afferma Travis Young, vicepresidente del settore biologico del Calibr, un istituto dello Scripps Research che si occupa della scoperta e dello sviluppo di farmaci.
Alcune delle proteine che sarebbero i bersagli migliori si trovano anche nei tessuti vitali. Esiste quindi il rischio che le cellule T attacchino le cellule sane mentre cercano di colpire un tumore. È esattamente quello che è successo in uno studio di 15 anni fa, quando i ricercatori hanno ingegnerizzato le cellule T per colpire l’HER-2, una proteina di superficie comune in molti tumori al seno. Una paziente andò in crisi respiratoria pochi minuti dopo aver ricevuto la terapia e morì cinque giorni dopo. Le cellule T hanno riconosciuto i bassi livelli di HER-2 nelle cellule polmonari e hanno attaccato il tessuto sbagliato.
BioNTech ha evitato questo problema prendendo di mira una proteina unica chiamata Claudina-6, presente nel tessuto fetale e in alcuni tipi di cancro, ma non nel tessuto adulto sano.
Un’altra possibilità è quella di rendere le cellule T più intelligenti. Ingegnerizzando le cellule T con recettori multipli, i ricercatori possono creare cellule che si attivano solo quando si verificano determinate condizioni, una sorta di cancello logico biologico.
Ad esempio, i ricercatori possono creare cellule che richiedono la presenza di due antigeni per attivarsi (un gate “and”), oppure cellule che si attivano in presenza di uno dei due recettori (un gate “or”). “È possibile creare più ingressi alla cellula, proprio come farebbe un computer”, spiega Young. La cellula T può quindi utilizzare questa logica per decidere se sta incontrando una cellula tumorale o una cellula normale. È più simile al modo in cui le cellule T funzionano naturalmente: hanno input multipli e cicli di feedback negativi e positivi.
Arsenal Bio è una delle aziende che sta perseguendo questo approccio “a porte logiche”. A gennaio, Arsenal ha avviato una sperimentazione clinica per testare una terapia CAR T contro il cancro ovarico.
A volte, però, non è disponibile una proteina unica o un insieme di proteine su cui il trattamento possa concentrarsi. In questo caso, se non esistono bersagli specifici per il tumore, potrebbe essere possibile aggiungerli. In ottobre, un gruppo di ricercatori della Columbia University ha riportato su Science di aver sviluppato una terapia CAR T che si basa su batteri ingegnerizzati per marcare i tumori. I ricercatori hanno modificato un ceppo di E. coli in modo che trasportasse la proteina verde fluorescente e hanno iniettato i batteri nei topi. I batteri si sono accumulati nei tumori degli animali. Poi hanno iniettato nei topi cellule T che avevano come bersaglio la proteina verde. “Dipingiamo i tumori di verde e le cellule T possono ‘vedere’ il verde”, spiega Rosa Vincent, biologa sintetica e dottoranda alla Columbia, prima autrice dello studio.
Il motivo per cui i batteri si accumulano solo nei tumori non è del tutto chiaro. Ma Vincent sospetta che abbia a che fare con il microambiente tumorale. “Poiché è così immunosoppresso, è l’ambiente perfetto e permissivo per la crescita dei batteri”, spiega la dottoressa. “Basta una sola cellula e il batterio cresce in modo esponenziale. Se invece si deposita in un tessuto sano, il sistema immunitario lo elimina immediatamente”. Questa strategia non è ancora pronta per la sperimentazione clinica, ma il team sta già pensando a come portare avanti la ricerca. Gli esseri umani sono più sensibili dei topi alle tossine presenti sulla superficie dell’E. coli. Quindi “il rischio principale sarà la sepsi e lo shock tossico”, afferma l’esperta. “Ma ci sono molte strategie di ingegneria che possiamo usare per ridurre la tossicità dei ceppi”.
Un interruttore “off” naturale
Sfruttare il sistema immunitario per combattere il cancro è un’arma a doppio taglio. Le cellule T devono essere abbastanza potenti da distruggere le cellule maligne. Ma se sono troppo forti, possono rilasciare così tante molecole infiammatorie da provocare una risposta infiammatoria in tutto il corpo, che può essere letale. Questo problema, chiamato sindrome da rilascio di citochine, si verifica anche con le terapie CAR T approvate. Nei casi lievi, la sindrome è simile all’influenza, con dolori muscolari, dolori al corpo e febbre. Ma nei casi più gravi, questa infiammazione dilagante può essere pericolosa.
Trovare un equilibrio tra efficacia e tossicità è stata una sfida persistente per le terapie CAR T e BioNTech non ha ancora trovato il giusto mix. Più della metà dei partecipanti allo studio della scorsa settimana ha sperimentato la sindrome da rilascio di citochine. La maggior parte degli eventi è stata di lieve entità, ma si sono verificati due casi più gravi di sindrome, tra cui un paziente che ha sperimentato una crisi respiratoria acuta e ha trascorso un periodo in terapia intensiva. Ma l’alto tasso di questo problema è, ironicamente, “una specie di buon segno”, dice Maus. Dimostra che la terapia funziona”.
Assicurarsi che le cellule T colpiscano solo le cellule tumorali aiuta a rendere più sicure le terapie CAR T, ma i medici vorrebbero anche essere in grado di controllare le cellule T se iniziano a causare danni.
Young e i suoi colleghi della Calibr hanno sviluppato una terapia CAR T commutabile che richiede un anticorpo per attivare le cellule T. In primo luogo, i ricercatori somministrano l’anticorpo, che si lega alle cellule tumorali. Successivamente, infondono le cellule T, che si attivano quando si legano all’anticorpo. “Le cellule CAR T, in assenza dell’anticorpo, non mirano a nulla”, spiega Young. E poiché l’anticorpo non rimane per più di qualche giorno, “le cellule CAR T avranno un ‘off’ naturale”. Ciò consente ai ricercatori di interrompere il trattamento in caso di effetti negativi.
Una prova del tempo
Alla BioNTech, i ricercatori stanno cercando di risolvere un altro problema cronico delle terapie CAR T: la durata. Le cellule T ingegnerizzate non sempre durano abbastanza per sradicare completamente il cancro dall’organismo. Combinando le cellule CAR T con un vaccino a base di mRNA, si spera di migliorarne la durata. Il vaccino a mRNA di BioNTech fornisce le istruzioni per produrre lo stesso antigene che le cellule T prendono di mira: Claudina-6. Più l’antigene è presente, più le cellule T si eccitano. Anche le cellule tumorali trasportano la Claudina-6, naturalmente, ma il microambiente dei tumori solidi può ostacolare l’attività delle cellule T. “Nel momento in cui le cellule CAR T arrivano lì e hanno tutti questi fattori immunosoppressivi, potrebbero non espandersi molto bene”, dice Jallouk. Il vaccino dovrebbe garantire che le cellule T incontrino la Claudina-6, si attivino e si replichino subito bene.
I risultati preliminari presentati a Madrid indicano che questo approccio può funzionare. Nel gruppo che non ha ricevuto il vaccino, “al 50° giorno la maggior parte delle cellule non è più visibile”, ha detto John Haanen, ricercatore oncologico del Netherlands Cancer Institute che ha presentato i risultati. Nei pazienti che hanno ricevuto il vaccino, le cellule CAR T hanno avuto una maggiore capacità di resistenza. Molti di loro avevano ancora cellule CAR T presenti a 90 giorni di distanza. “Ora, se questo si tradurrà in una migliore efficacia rispetto alla mancata somministrazione del vaccino, credo che abbiamo bisogno di altri dati per dirlo”, afferma Jallouk. “Ma credo che sia un approccio ragionevole per cercare di migliorare l’espansione e la persistenza”.
Alla fine l’azienda prevede di lanciare uno studio di fase 2 per testare la terapia su altri pazienti. “Ci sono molte aziende che lavorano in questo campo e molte nuove tecnologie che vengono sperimentate”, aggiunge Jallouk. Anche le sperimentazioni che non hanno “un successo strepitoso” possono fornire lezioni preziose, afferma Jallouk: “Ho molta speranza che alla fine riusciremo a ottenere una formula che funzionerà bene nei tumori solidi”.
Copertina: micrografia elettronica a scansione (SEM) colorata di una cellula T (rossa) e di una cellula di cancro al seno. STEVE GSCHMEISSNER/FOTOTECA SCIENTIFICA
