C’è un colpo di scena a sorpresa nella battaglia per il controllo dell’editing del genoma.
Nella decennale lotta per il controllo di CRISPR, il super strumento per la modifica del DNA, è stato comune per gli avvocati cercare di annullare i brevetti detenuti dai concorrenti evidenziando errori o incongruenze.
Ma ora, con un colpo di scena a sorpresa, il team che ha ottenuto il premio Nobel per la chimica per lo sviluppo di CRISPR sta chiedendo di annullare due dei suoi brevetti fondamentali, secondo quanto appreso da MIT Technology Review. La decisione potrebbe influire su chi potrà riscuotere i lucrosi diritti di licenza sull’uso della tecnologia.
La richiesta di ritirare la coppia di brevetti europei, da parte degli avvocati dei Nobel Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, arriva dopo un parere negativo di agosto da parte di una commissione tecnica d’appello europea, che ha stabilito che il primo brevetto depositato dal duo non spiegava il CRISPR abbastanza bene da permettere ad altri scienziati di usarlo e non conta come una vera e propria invenzione.
Gli avvocati dei premi Nobel sostengono che la decisione è talmente sbagliata e ingiusta che non hanno altra scelta se non quella di annullare preventivamente i loro brevetti, una tattica di terra bruciata il cui scopo è quello di evitare che il risultato legale sfavorevole venga registrato come motivo.
“Stanno cercando di evitare la decisione scappando da essa”, afferma Christoph Then, fondatore di Testbiotech, un’associazione tedesca senza scopo di lucro che è tra coloro che si oppongono ai brevetti e che ha fornito una copia del parere tecnico e della lettera di risposta al MIT Technology Review. “Pensiamo che questi siano alcuni dei primi brevetti e la base delle loro licenze”.
La scoperta del secolo
Il CRISPR è stato definito la più grande scoperta biotecnologica del secolo e la battaglia per il controllo delle sue applicazioni commerciali – come piante modificate dal punto di vista genetico, topi modificati e nuove terapie mediche – infuria da un decennio.
La disputa oppone principalmente Charpentier e Doudna, che sono stati insigniti del Premio Nobel nel 2020 per aver sviluppato il metodo di editing del genoma, a Feng Zhang, un ricercatore del Broad Institute del MIT e di Harvard, che sostiene di aver inventato lo strumento per primo da solo.
Nel 2014, il Broad Institute ha messo a segno un colpo di scena quando è riuscito ad aggiudicarsi, e successivamente a difendere, il brevetto statunitense di controllo sugli usi principali di CRISPR. Ma i due Nobel potevano, e spesso lo hanno fatto, puntare sui loro brevetti europei come punti di forza nella loro battaglia. Nel 2017, l’Università della California, Berkeley, dove lavora Doudna, ha pubblicizzato il suo primo brevetto europeo come entusiasmante, “ampio” e “precedente”.
Dopo tutto, una regione che rappresenta più di 30 Paesi non solo aveva riconosciuto la scoperta pionieristica della coppia, ma aveva anche stabilito uno standard per altri uffici brevetti in tutto il mondo. Inoltre, ha fatto apparire l’Ufficio Brevetti statunitense come un‘eccezione, le cui decisioni a favore del Broad Institute potrebbero non reggere a lungo termine. Un ulteriore ricorso contro le decisioni degli Stati Uniti è in corso presso una corte federale.
Una saga di lunga durata
Ma ora anche l’Ufficio Europeo dei Brevetti afferma, per motivi diversi, che Doudna e Charpentier non possono rivendicare la loro invenzione di base. E questo è un risultato che i loro avvocati ritengono così dannoso, e raggiunto in modo così ingiusto, che non hanno altra scelta se non quella di sacrificare i propri brevetti. “Non ci si può aspettare che i titolari dei brevetti espongano l’invenzione premiata con il Nobel… alle ripercussioni di una decisione emessa in tali circostanze”, si legge nella lettera di 76 pagine inviata dagli avvocati tedeschi a loro nome il 20 settembre.
Il principale avvocato della proprietà intellettuale dell’Università della California, Randi Jenkins, ha confermato il piano di revoca dei due brevetti, ma ne ha minimizzato l’importanza.
“Questi due brevetti europei sono solo un altro capitolo di questa lunga saga che coinvolge CRISPR-Cas9”, ha dichiarato Jenkins. “Continueremo a portare avanti le rivendicazioni in Europa e ci aspettiamo che queste rivendicazioni in corso abbiano un’ampiezza e una profondità di copertura significative”.
I brevetti che vengono volontariamente disconosciuti sono EP2800811, concesso nel 2017, e EP3401400, concesso nel 2019. Jenkins ha aggiunto che i Nobel condividono ancora un brevetto CRISPR rilasciato in Europa, EP3597749, e uno in corso di registrazione. Questo conteggio non include una serie di rivendicazioni di brevetti che coprono ricerche più recenti del laboratorio di Berkeley di Doudna e che sono state depositate separatamente.
Libertà di operare
La cancellazione dei brevetti europei avrà ripercussioni su un’ampia rete di aziende biotecnologiche che hanno acquistato e venduto diritti nel tentativo di ottenere l’esclusività commerciale di nuovi trattamenti medici o la cosiddetta “libertà di operare”, ossia il diritto di portare avanti la ricerca sul taglio dei geni senza essere disturbati dai dubbi su chi sia il vero proprietario della tecnica.
Queste aziende includono Editas Medicine, alleata del Broad Institute, Caribou Biosciences e Intellia Therapeutics negli Stati Uniti, entrambe co-fondate da Doudna, e le aziende di Charpentier, CRISPR Therapeutics e ERS Genomics.
ERS Genomics, che ha sede a Dublino e si definisce “la società di licenze CRISPR”, è stata costituita in Europa proprio per riscuotere i compensi da chi utilizza CRISPR. Sostiene di aver venduto l’accesso non esclusivo ai suoi “brevetti fondamentali” a più di 150 aziende, università e organizzazioni che utilizzano il CRISPR nei loro laboratori, nella produzione o nei prodotti di ricerca.
Per esempio, all’inizio di quest’anno Laura Koivusalo, fondatrice di una piccola azienda biotecnologica finlandese, la StemSight, ha accettato di pagare una “tariffa standard” perché la sua azienda sta studiando un trattamento per gli occhi utilizzando cellule staminali precedentemente modificate con CRISPR.
Anche se non tutte le aziende biotecnologiche ritengono necessario pagare per i diritti di brevetto molto prima di avere un prodotto da vendere, Koivusalo ha deciso che sarebbe stata la cosa giusta da fare. “Il motivo per cui abbiamo ottenuto la licenza è la mentalità nordica di essere super onesti. Abbiamo chiesto loro se avessimo bisogno di una licenza per fare ricerca, e ci hanno risposto di sì”, racconta.
Una slide di ERS disponibile online indica che la tariffa per le piccole startup come la sua è di 15.000 dollari all’anno. Koivusalo afferma di aver accettato di acquistare una licenza per gli stessi due brevetti che ora vengono cancellati. Aggiunge: “Non sapevo che fossero stati revocati. Mi sarei aspettata che mi avvisassero”.
Un portavoce di ERS Genomics ha dichiarato che i suoi clienti hanno ancora copertura in Europa grazie al brevetto CRISPR ancora in vigore e alla domanda pendente dei Nobel.
Negli Stati Uniti, anche il Broad Institute ha venduto licenze per l’uso di CRISPR. E le tariffe possono diventare elevate se si tratta di un prodotto vero e proprio. È il caso dell’anno scorso, quando Vertex Pharmaceuticals ha ottenuto l’approvazione per la vendita del primo trattamento a base di CRISPR, per l’anemia falciforme. Per acquisire i diritti sui brevetti CRISPR del Broad Institute, Vertex ha accettato di pagare 50 milioni di dollari a fondo perduto e altri milioni in futuro.
Problema PAM
Non c’è dubbio che Charpentier e Doudna siano stati i primi a pubblicare, in un articolo del 2012, come CRISPR possa funzionare come mezzo “programmabile” di editing del DNA. E i loro brevetti in Europa hanno resistito a una prima serie di opposizioni formali presentate dagli avvocati.
Ma questo agosto, in un’analisi separata, un organismo tecnico ha deciso che Berkeley aveva omesso un dettaglio chiave dalla sua prima domanda di brevetto, rendendo così “impossibile per una persona esperta eseguire il metodo rivendicato”, secondo quanto emerso. In altre parole, l’invenzione non era completamente descritta o abilitata.
L’omissione riguarda una caratteristica delle molecole di DNA chiamata “protospacer adjacent motifs” o PAM. Queste caratteristiche, un po’ come le luci di atterraggio di una pista, determinano in quali punti generali del genoma le forbici del gene CRISPR sono in grado di atterrare e tagliare, e dove non possono farlo.
Nella lettera di risposta di 76 pagine inviata dagli avvocati dei Nobel, essi sostengono che non c’era alcun bisogno di menzionare questi siti, che secondo loro erano così ovvi che “anche gli studenti universitari” avrebbero saputo che erano necessari.
La lunga lettera non lascia dubbi sul fatto che il team Nobel si senta offeso. Oltre a disconoscere i brevetti, il testo prosegue cercando di “rendere pubbliche le ragioni per cui siamo fortemente in disaccordo con [la] valutazione su tutti i punti” e di “mostrare chiaramente l’erroneità” della decisione che, a loro dire, “non riconosce la natura e l’origine dell’invenzione, interpreta in modo errato la conoscenza generale comune e applica inoltre standard legali errati”.
