Gli “elettroceutici” hanno promesso il futuro post-farmaceutico della medicina. Ma l’attenzione esclusiva al sistema nervoso sembra sempre meno giustificata.
All’inizio degli anni 2010, l’elettricità sembrava pronta a conquistare lo studio medico. La ricerca sul modo in cui il sistema nervoso controlla la risposta immunitaria stava guadagnando terreno. Ciò aveva aperto la porta alla possibilità di entrare nei circuiti del corpo e controllare così una serie di malattie croniche, tra cui l’artrite reumatoide, l’asma e il diabete, come se il sistema immunitario fosse riprogrammabile come un computer.
Per farlo è necessaria una nuova classe di impianti: gli “elettroceutici”, introdotti formalmente in un articolo pubblicato su Nature nel 2013. “Quello che stiamo facendo è sviluppare dispositivi che sostituiscano i farmaci”, ha dichiarato a Wired UK il coautore e neurochirurgo Kevin Tracey. Questi dispositivi diventerebbero un “pilastro del trattamento medico”. Niente più effetti collaterali fastidiosi. E niente più congetture sul fatto che un farmaco possa funzionare in modo diverso per voi e per qualcun altro.
C’era del denaro dietro questa visione: il gigante farmaceutico britannico GlaxoSmithKline ha annunciato un premio di ricerca di 1 milione di dollari, un fondo di rischio di 50 milioni di dollari e un programma ambizioso per finanziare 40 ricercatori che avrebbero identificato percorsi neurali in grado di controllare malattie specifiche. L’azienda aveva in mente una tempistica aggressiva. Come ha detto un dirigente di GlaxoSmithKline, l’obiettivo era quello di avere “il primo farmaco che parla il linguaggio elettrico del nostro corpo pronto per l’approvazione entro la fine di questo decennio”.
Nei 10 anni successivi, circa un miliardo di dollari si è accumulato intorno a questo sforzo attraverso finanziamenti diretti e indiretti. Alcuni impianti sviluppati nell’ambito della spinta elettroceutica sono entrati in sperimentazione clinica e due società affiliate a GlaxoSmithKline e Tracey si stanno preparando per annunci eclatanti nel corso dell’anno. Non sappiamo ancora quanto successo abbiano avuto le sperimentazioni in corso. Ma non è imminente un’approvazione normativa diffusa dei tipi di dispositivi previsti nel 2013, che potrebbero essere applicati a un’ampia gamma di malattie croniche. Gli elettroceutici sono ben lontani dal fomentare una rivoluzione nelle cure mediche.
Allo stesso tempo, una nuova area della scienza ha iniziato a riunirsi intorno a un altro modo di usare l’elettricità per intervenire nel corpo. Invece di concentrarsi solo sul sistema nervoso – l’autostrada che trasporta i messaggi elettrici tra il cervello e il corpo – un numero crescente di ricercatori sta trovando modi intelligenti per manipolare elettricamente le cellule in altre parti del corpo, come le cellule della pelle e dei reni, in modo più diretto che mai. Il loro lavoro suggerisce che questo approccio potrebbe eguagliare le prime promesse degli elettrocementi, dando vita a bendaggi bioelettrici a rapida guarigione, a nuovi approcci per il trattamento dei disturbi autoimmuni, a nuovi modi di riparare i danni ai nervi e persino a trattamenti migliori per il cancro. Tuttavia, queste iniziative non hanno beneficiato della generosità degli investimenti. Gli investitori tendono a comprendere la relazione tra biologia ed elettricità solo nel contesto del sistema nervoso. “Questi presupposti derivano da pregiudizi e punti ciechi che sono stati introdotti in 100 anni di neuroscienze”, afferma Michael Levin, ricercatore sulla bioelettricità presso la Tufts University.
Gli impianti elettrici hanno già avuto successo nel risolvere problemi specifici come l’epilessia, l’apnea del sonno e le disfunzioni intestinali catastrofiche. Tuttavia, la visione più ampia di sostituire i farmaci con dispositivi che tagliano i nervi, in particolare quelli che alterano il sistema immunitario, è stata più lenta a concretizzarsi. In alcuni casi, forse il sistema nervoso non è la via d’accesso migliore. Guardare al di là di questo singolare locus of control potrebbe aprire la strada a una più ampia serie di interventi elettromedicali, soprattutto se il sistema nervoso si dimostrasse meno suscettibile all’hacking di quanto inizialmente annunciato.
Come è iniziato
L’ambiziosa impresa elettroceutica di GSK è stata una risposta a un problema sempre più oneroso: il 90% dei farmaci fallisce durante la corsa a ostacoli attraverso gli studi clinici. Un nuovo farmaco che se la cava può costare 2 o 3 miliardi di dollari e impiegare da 10 a 15 anni per essere immesso sul mercato, con un ritorno sull’investimento davvero penoso. Il difetto è nel sistema di somministrazione. Il modo in cui somministriamo le sostanze chimiche curative non ha subìto una grande revisione concettuale dai tempi del medico rinascimentale Paracelso: ingerire o iniettare. Entrambi gli approcci presentano delle inefficienze intrinseche: i farmaci impiegano molto tempo per accumularsi nel sistema e possono disperdersi ampiamente prima di arrivare in forma diluita al bersaglio, il che può renderli inutili dove sono necessari e tossici altrove. Tracey e Kristoffer Famm, coautore dell’articolo di Nature e all’epoca vicepresidente di GlaxoSmithKline, spiegarono sul circuito pubblicitario che gli elettroceutici avrebbero risolto questi problemi: avrebbero agito più rapidamente e avrebbero agito solo nel punto preciso in cui era necessario l’intervento. Dopo 500 anni, finalmente un’idea nuova.
Beh… più o meno nuova. La stimolazione elettrica del sistema nervoso ha ottenuto successi promettenti fin dalla metà del XX secolo. Ad esempio, i sintomi del morbo di Parkinson erano stati trattati con la stimolazione cerebrale profonda e il dolore intrattabile con la stimolazione spinale. Tuttavia, questi interventi non potevano essere intrapresi con leggerezza: gli impianti dovevano essere posizionati nella colonna vertebrale o nel cervello, una prospettiva scoraggiante da prendere in considerazione. In altre parole, questa idea non sarebbe mai stata una fonte di guadagno.
Ciò che ha entusiasmato GSK è stata la recente evidenza che la salute poteva essere controllata in modo più ampio e da nervi più facili da raggiungere. All’alba del XXI secolo era ormai chiaro che si poteva attingere al sistema nervoso in un modo che comportava meno rischi e più vantaggi. Questo grazie a scoperte che suggeriscono che il sistema nervoso periferico – in sostanza, tutto ciò che non è il cervello e la colonna vertebrale – ha un’influenza molto più ampia di quanto si credesse in precedenza.
La saggezza prevalente è stata a lungo quella di ritenere che il sistema nervoso periferico avesse un solo compito: la consapevolezza sensoriale del mondo esterno. Queste informazioni vengono trasportate al cervello attraverso molti piccoli affluenti neurali che emergono dalle estremità e dagli organi, la maggior parte dei quali converge in un’unica via principale a livello del tronco: il nervo vago.
A partire dagli anni Novanta le ricerche di Linda Watkins, neuroscienziata a capo di un’équipe dell’Università del Colorado, a Boulder, hanno suggerito che questa superstrada principale del sistema nervoso periferico non fosse poi una strada a senso unico. Sembrava invece che trasportasse il traffico di messaggi in entrambe le direzioni, non solo verso il cervello ma anche dal cervello verso tutti gli organi. Inoltre, sembra che questo collegamento permetta al cervello di esercitare un certo controllo sul sistema immunitario, ad esempio stimolando la febbre in risposta a un’infezione.
A differenza del cervello o del midollo spinale, il nervo vago è relativamente facile da raggiungere: il suo percorso da e verso il tronco encefalico corre vicino alla superficie del collo, lungo un grosso cavo su entrambi i lati. Si può semplicemente inserire un elettrodo su di esso, tipicamente sul ramo sinistro, e fare zapping.
Intervenire sul flusso di traffico del nervo vago in questo modo ha permesso di trattare con successo problemi cerebrali, in particolare l’epilessia e la depressione resistente al trattamento (e gli impianti elettrici per queste applicazioni sono stati approvati dalla FDA all’inizio del millennio). Ma le intuizioni del team di Watkins mettono in gioco la direzione opposta.
È stato Kevin Tracey a unire tutti questi punti e non ci è voluto molto perché diventasse il volto pubblico della ricerca sulla stimolazione del nervo vago. Negli anni Duemila ha dimostrato che la stimolazione elettrica del nervo calmava l’infiammazione negli animali. Questo “riflesso infiammatorio”, come è stato definito, implicava che il nervo vago potesse agire come un interruttore in grado di spegnere un’ampia gamma di malattie, in sostanza di hackerare il sistema immunitario. Nel 2007, mentre lavorava presso quello che oggi si chiama Feinstein Institute for Medical Research, a New York, ha trasformato le sue intuizioni in una startup di Boston chiamata SetPoint Medical. Il suo obiettivo era quello di sviluppare dispositivi in grado di attivare questo interruttore e portare sollievo, a partire dalle malattie infiammatorie intestinali e dall’artrite reumatoide.
Nel 2012 si era sviluppata una relazione coordinata tra GSK, Tracey e le agenzie governative statunitensi. Tracey racconta che Famm e altri lo contattarono “per aiutarli in quell’articolo di Nature“. Un anno dopo, la road map degli elettroceutici era pronta per essere presentata al pubblico.
La storia che i ricercatori raccontavano sul futuro era elegante e semplice. Era illustrata da una storia che Tracey raccontava spesso nel circuito pubblicitario, quella di un caso di studio per la prima volta sull’uomo che SetPoint aveva coordinato presso l’Academic Medical Center dell’Università di Amsterdam. Il team aveva impiantato uno stimolatore del nervo vago in un uomo affetto da artrite reumatoide. La stimolazione ha fatto sì che la milza rilasciasse una sostanza chimica chiamata acetilcolina. Questa, a sua volta, diceva alle cellule della milza di spegnere la produzione di molecole infiammatorie chiamate citochine. Per quest’uomo, l’approccio ha funzionato abbastanza bene da permettergli di riprendere il suo lavoro, giocare con i suoi figli e persino riprendere i suoi vecchi hobby. In realtà, l’eccessivo entusiasmo con cui il paziente ha ripreso le sue precedenti attività ha finito per provocargli un infortunio sportivo, come Tracey si è divertito a raccontare a giornalisti e conferenze.
Questi casi di studio hanno aperto il rubinetto del denaro. La combinazione di una gamma più ampia di malattie e di obiettivi chirurgici meno rischiosi era il linguaggio degli investitori. Mentre la stimolazione cerebrale profonda e altri impianti invasivi erano stati limitati a problemi rari, oscuri e catastrofici, questa nuova interfaccia con il corpo prometteva molti più clienti: le malattie croniche ora sul tavolo sono molto più diffuse e comprendono non solo l’artrite reumatoide, ma anche il diabete, l’asma, la sindrome dell’intestino irritabile, il lupus e molti altri disturbi autoimmuni. GSK ha lanciato un ramo di investimento denominato Action Potential Venture Capital Limited, con 50 milioni di dollari nelle casse per investire nelle tecnologie e nelle aziende che avrebbero trasformato in realtà la visione futuristica degli elettroceutici. L’investimento inaugurale è stato una partecipazione di 5 milioni di dollari in SetPoint.
Se siete superstiziosi, quello che è successo dopo potrebbe sembrare un presagio. La parola “elettroceutico” apparteneva già a qualcun altro: una società chiamata Ivivi Technologies ne aveva registrato il marchio nel 2008. “Sono abbastanza certo che abbiamo inviato loro una lettera subito dopo l’inizio della campagna, per avvisarli del nostro marchio”, afferma Sean Hagberg, cofondatore e poi direttore scientifico dell’azienda. Oggi né GSK né SetPoint possono ufficialmente chiamare la loro tecnologia “elettroceutica” ed entrambe si riferiscono agli impianti che stanno sviluppando come “medicina bioelettronica”. Tuttavia, questo termine ombrello comprende un’ampia gamma di altri interventi, alcuni ben consolidati, tra cui impianti cerebrali, impianti spinali, stimolazione del nervo ipoglosso per l’apnea del sonno (che ha come bersaglio un nervo motorio che attraversa il vago) e altri impianti del sistema nervoso periferico, compresi quelli per le persone con gravi disturbi gastrici.
Il problema successivo è apparso in breve tempo: come indirizzare il nervo corretto. Il nervo vago è composto da circa 100.000 fibre strettamente impacchettate al suo interno, spiega Kip Ludwig, che all’epoca lavorava presso il National Institutes of Health degli Stati Uniti e ora co-dirige il Wisconsin Institute for Translational Neuroengineering dell’Università del Wisconsin, a Madison. Queste miriadi di fibre si collegano a molti organi diversi, tra cui la laringe e le vie aeree inferiori, e i campi elettrici non sono abbastanza precisi da colpirne uno solo senza colpire molti dei suoi vicini (come dice Ludwig, “i campi elettrici [sono] davvero promiscui”).
Questo spiega perché la somministrazione di una scossa all’intero fascio è stata a lungo associata a imprevedibili “effetti on-target” e a spiacevoli “effetti off-target”, che è un altro modo per dire che non sempre funzionava e che poteva comportare effetti collaterali che andavano dal fastidioso, come la tosse cronica, a quelli che alteravano la vita, tra cui il mal di testa e la mancanza di respiro, meglio descritta come fame d’aria. Individuare le fibre che portano a un particolare organo era difficile anche per un altro motivo: le mappe esistenti del sistema nervoso periferico umano erano vecchie e piuttosto limitate. Una mappa stradale a così bassa risoluzione non sarebbe stata sufficiente per portare un segnale dall’autostrada fino a destinazione.
Nel 2014, per porre rimedio a questa situazione e far progredire in generale il campo della stimolazione dei nervi periferici, il NIH ha annunciato un’iniziativa di ricerca nota come SPARC – Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions – con l’obiettivo di destinare 248 milioni di dollari alla ricerca di nuovi modi di sfruttare le vie elettriche del sistema nervoso per la medicina. “Il mio compito”, racconta Gene Civillico, che ha gestito il programma fino al 2021, “è stato quello di realizzare un programma relativo agli elettroceutici che utilizzasse le opzioni politiche del NIH a nostra disposizione per cercare di realizzare qualcosa di catalitico”. L’idea era quella di creare mappe anatomiche dei neuroni e di analizzare le conseguenze dei vari percorsi. Una volta mappati gli organi, dice Civillico, il passo successivo è stato quello di capire quale circuito nervoso li avrebbe stimolati e di stabilire un punto di accesso: “e il punto di accesso dovrebbe essere il nervo vago, perché è lì che c’è il maggior interesse”.
Due anni dopo, mentre lo SPARC iniziava a distribuire i suoi fondi, le aziende hanno iniziato a progettare la prima generazione di impianti. GSK si allea con Verily (ex Google Life Sciences) per un’iniziativa di ricerca da 715 milioni di dollari denominata Galvani Bioelectronics, con Famm alla guida come presidente. SetPoint, che si era trasferita a Valencia, in California, si è spostata in una sede più ampia, un campus che un tempo ospitava una struttura segreta di ricerca e sviluppo della Lockheed.
Come sta andando
Dieci anni dopo che gli elettroceutici sono entrati (e poi rapidamente usciti) nel lessico, il programma SPARC ha fornito importanti informazioni sui particolari elettrici del sistema nervoso periferico. Le sue mappe hanno evidenziato nodi interessanti dal punto di vista chirurgico e medico. Ha finanziato una costellazione globale di ricercatori accademici. Ma le sue intuizioni saranno utili per la prossima generazione di impianti, non per quelli in sperimentazione oggi.
Gli impianti di oggi, di SetPoint e Galvani, faranno notizia nel corso dell’anno. Anche se SetPoint stima che uno studio esteso della sua sperimentazione clinica di fase III si concluderà nel 2027, i risultati primari saranno resi noti quest’estate, afferma Ankit Shah, vicepresidente del marketing di SetPoint. Mentre la sperimentazione di Galvani si concluderà nel 2029, Famm afferma che l’azienda sta “arrivando a un punto entusiasmante” e pubblicherà i dati dei pazienti nel 2024.
I risultati potrebbero essere interpretati come un referendum sui diversi approcci delle due aziende. Entrambi i dispositivi trattano l’artrite reumatoide ed entrambi agiscono sul sistema immunitario attraverso il sistema nervoso periferico, ma le somiglianze finiscono qui. Il dispositivo di SetPoint utilizza un design a conchiglia che si ammanetta al nervo vago all’altezza del collo. Viene stimolato per un solo minuto, una volta al giorno. I rappresentanti di SetPoint affermano di non aver mai riscontrato i tipi di effetti collaterali che derivano dall’uso di tali stimolatori per il trattamento dell’epilessia. Ma se qualcuno dovesse riscontrare quelli descritti da altri ricercatori – persino vomito e mal di testa – potrebbero essere tollerabili se durassero solo un minuto.
Ma perché non evitare del tutto il nervo vago? Galvani utilizza un impianto più preciso che ha come bersaglio l'”organo terminale” della milza. Se il nervo vago può essere considerato l’autostrada principale del sistema nervoso periferico, il nervo terminale è essenzialmente il “vialetto” di un particolare organo. Il bersaglio di Galvani è il punto in cui il nervo splenico (che si è separato da un sistema collegato all’autostrada del vago) incontra la milza.
Per raggiungere un obiettivo così specifico, l’azienda ha sacrificato la facilità di accesso. Il suo impianto, che ha le dimensioni di una chiave di casa, viene iniettato nel corpo per via laparoscopica attraverso l’ombelico. Famm sostiene che se questo approccio funziona per l’artrite reumatoide, probabilmente si tradurrà in tutti i disturbi autoimmuni. Sottolineando questo studio clinico nel 2022, ha dichiarato a Nature Reviews: “Questo è ciò che rende eccitanti i prossimi 10 anni”.
Tuttavia, lo sarà forse più per i ricercatori che per i pazienti. Anche se Galvani e SetPoint preparano i punti di riferimento, altri gruppi finanziati dallo SPARC stanno ancora riflettendo sul tipo di domande di ricerca che suggeriscono che la migliore interfaccia tecnologica con il sistema immunitario è ancora oggetto di dibattito. Al momento, gli elettroceutici sono sotto i riflettori, ma hanno una lunga strada da percorrere, afferma Vaughan Macefield, neurofisiologo della Monash University in Australia, il cui lavoro è finanziato da una recente sovvenzione SPARC di 21 milioni di dollari: “È un’idea elegante, [ma] ci sono opinioni contrastanti”.
Macefield non crede che lo zapping dell’intero fascio sia una buona idea. Molti ricercatori stanno lavorando su come rendere più selettive le fibre del nervo vago da stimolare. Alcuni stanno progettando nuovi elettrodi in grado di penetrare in fibre specifiche anziché stringerle tutte. Altri stanno cercando di colpire il vago in punti più profondi dell’addome. In effetti, alcuni non sono sicuri che l’elettricità o un impianto siano un ingrediente necessario dell'”elettroceutica”. Invece, stanno passando dalla stimolazione elettrica agli ultrasuoni.
L’ampia gamma di questi approcci rende abbastanza chiaro che la forma finale dell’elettroceutico è ancora una questione di ricerca aperta. Macefield afferma che non sappiamo ancora come funziona la stimolazione del nervo vago.
Tuttavia, Tracey ritiene che la varietà degli approcci sviluppati non sia in contrasto con i meriti dell’idea di base. Secondo Tracey, il modo in cui le aziende tecnologiche riusciranno a far funzionare questo sistema in clinica è una questione commerciale e di proprietà intellettuale a parte: “Si può fare con gli ultrasuoni focalizzati? Si può fare con un dispositivo impiantato durante la chirurgia addominale? Si può fare con un dispositivo impiantato nel collo? Si può fare anche con un dispositivo impiantato nel cervello? Tutte queste strategie sono rese possibili dall’idea del riflesso infiammatorio”. Fino a quando non saranno disponibili i dati degli studi clinici, non ha senso discutere sul modo migliore per manipolare il meccanismo – e se un approccio non funziona, non è un referendum sulla validità del riflesso infiammatorio.
Dopo essersi dimesso dal consiglio di amministrazione di SetPoint per riprendere un ruolo puramente di consulenza nel 2011, Tracey si è concentrato sul lavoro di laboratorio presso il Feinstein Institute, che dirige, per approfondire la comprensione di questa via. La ricerca è di ampio respiro. Diversi ricercatori sotto la sua responsabilità stanno esplorando un tipo di manipolazione indiretta e non invasiva chiamata stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare, che stimola la pelle dell’orecchio con un dispositivo indossabile. Tracey dice che è un “malapropismo” chiamare questo approccio stimolazione del nervo vago. “È solo un cicalino per l’orecchio”, dice. Potrebbe stimolare un ramo sensoriale del nervo vago, che potrebbe attivare il riflesso infiammatorio. “Ma nessuno lo sa”, dice. Tuttavia, sono in corso diversi studi clinici.
“Queste cose richiedono tempo”, dice Tracey. “È estremamente difficile inventare e sviluppare una novità completamente rivoluzionaria in medicina. Nella storia della medicina, qualsiasi cosa veramente nuova e rivoluzionaria richiede tra i 20 e i 40 anni dal momento in cui viene inventata a quello in cui viene ampiamente adottata”.
“In qualità di scopritore di questa via”, afferma, “quello che voglio vedere sono terapie multiple, che aiutino milioni di persone”. Questa visione si baserà su studi più ampi condotti per molti anni. Questi tendono a essere difficili per i dispositivi come per i farmaci. Molti risultati che sembrano convincenti nelle prime fasi di sperimentazione si rivelano deludenti in quelle successive, proprio come nel caso dei farmaci. Secondo Ludwig, “è possibile che i dispositivi superino una sperimentazione FDA di breve durata, ma non rappresentino comunque un miglioramento significativo rispetto alle soluzioni farmacologiche”. Anche dopo l’approvazione della FDA, se dovesse arrivare, saranno necessari altri studi per determinare se gli impianti sono soggetti agli stessi problemi che affliggono i farmaci, tra cui l’assuefazione.
Questa visione degli elettroceutici sembra aver messo circa un miliardo di uova nell’unico paniere del sistema nervoso periferico. Per certi versi, ciò ha senso. Dopo tutto, la saggezza popolare vuole che questi segnali nervosi siano l’unico modo per esercitare un controllo elettrico sulle altre cellule del corpo. Gli altri trilioni di cellule – le cellule della pelle, le cellule immunitarie, le cellule staminali – sono fuori dalla portata dell’intervento elettrico diretto.
Solo che negli ultimi 20 anni è diventato abbondantemente chiaro che non lo sono.
Altre cellule parlano di elettricità
Alla fine del XIX secolo, il fisiologo tedesco Max Verworn osservò una creatura marina unicellulare che veniva trascinata sulla superficie del suo vetrino come se fosse catturata da un raggio traente. In un certo senso lo era stata: sotto l’influenza di un campo elettrico, si era avvicinata al catodo (il polo che attrae le cariche positive). Molti altri tipi di cellule possono essere indotti a obbedire alle astuzie direzionali di un campo elettrico, un fenomeno noto come galvanotassi.
Ma questo era troppo strano per la biologia e i ciarlatani occupavano già troppo spazio nel diagramma di Venn dove l’elettricità incontrava la medicina. (L’associazione è stata formalizzata nel 1910 nel Rapporto Flexner, commissionato per migliorare lo stato di degrado delle scuole di medicina americane, che ha mandato in esilio la medicina elettrica insieme a quella omeopatica). Tutti si sono gentilmente dimenticati della galvanotassi fino agli anni ’70 e ’80, quando il comportamento peculiare è riemerso. Lieviti, funghi, batteri, e chi più ne ha più ne metta, tutti amavano il catodo. “Stavamo trascinando ogni tipo di cellula su piastre di Petri con un campo elettrico”, dice Ann Rajnicek dell’Università di Aberdeen in Scozia, che è stata tra il primo gruppo di ricercatori che ha cercato di scoprire il meccanismo quando si è risvegliato l’interesse scientifico.
La galvanotassi avrebbe sollevato poche sopracciglia se il comportamento fosse stato limitato ai neuroni. Queste cellule hanno evoluto recettori che percepiscono i campi elettrici; sono un aspetto fondamentale del meccanismo che il sistema nervoso utilizza per inviare le sue informazioni. In effetti, il motivo per cui i neuroni si prestano così bene alla manipolazione elettrica è che gli impianti elettrici dirottano un meccanismo relativamente prevedibile. Se si colpisce un nervo o un muscolo, lo si costringe a “parlare” una lingua in cui è già esperto.
Le cellule non eccitabili, come quelle presenti nella pelle e nelle ossa, non condividono questi recettori, ma è sempre più evidente che in qualche modo percepiscono e rispondono comunque ai campi elettrici.
Perché? Continuiamo a trovare altre ragioni. La galvanotassi, ad esempio, è sempre più nota per il suo ruolo cruciale nella guarigione delle ferite. In tutte le specie studiate, la lesione della pelle produce un campo elettrico istantaneo, generato internamente, e ci sono prove schiaccianti del fatto che questo guida le cellule di patch-up verso il centro della ferita per iniziare il processo di ricostruzione. Ma la galvanotassi non è l’unico modo in cui queste cellule sono guidate dall’elettricità. Durante lo sviluppo, le cellule immature sembrano percepire le proprietà elettriche dei loro vicini, il che gioca un ruolo nella loro futura identità – se diventeranno neuroni, cellule della pelle, cellule di grasso o cellule ossee.
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Per quanto tutto ciò fosse intrigante, nessuno ha avuto molta fortuna nel trasformare queste intuizioni in medicina. Persino i tentativi di cercare il frutto più basso, sfruttando la galvanotassi per creare nuovi bendaggi, sono stati per molti anni un successo o un insuccesso. “Quando ci siamo imbattuti in ferite intrattabili, resistenti e che non guariscono, e abbiamo applicato un campo elettrico, solo il 50% circa dei casi ha mostrato un qualche effetto”, dice Anthony Guiseppi-Elie, senior fellow dell’American International Institute for Medical Sciences, Engineering, and Innovation.
Tuttavia, negli ultimi anni, i ricercatori hanno trovato il modo di rendere la stimolazione elettrica al di fuori del sistema nervoso un po’ più semplice.
Ciò è dovuto ai costanti progressi nella comprensione di come le cellule non neurali captino esattamente i campi elettrici, che hanno contribuito a calmare le ansie legate al misticismo e alle associazioni alla Frankenstein che hanno accompagnato le risposte biologiche all’elettricità.
La prima grande vittoria è arrivata nel 2006, con l’identificazione di geni specifici nelle cellule della pelle che vengono attivati e disattivati dai campi elettrici. Quando la pelle è ferita, il campo elettrico nativo del corpo orienta le cellule verso il centro della ferita e il fisiologo Min Zhao e i suoi colleghi hanno trovato importanti vie di segnalazione che vengono attivate da questo campo e mobilitate per spostare le cellule verso questo catodo naturale. Il fisiologo ha anche trovato dei recettori associati e altri scienziati hanno arricchito il catalogo delle modifiche ai geni e alle reti di regolazione genica che si attivano e disattivano in presenza di un campo elettrico.
Da allora è diventato chiaro che non c’è un meccanismo semplice alla fine dell’arcobaleno. “Per quanto ne sappiamo, non esiste una singola proteina principale che regoli le risposte [a un campo elettrico]”, afferma Daniel Cohen, bioingegnere dell’Università di Princeton. “Ogni tipo di cellula ha un cocktail diverso di cose che le fuoriescono”.
Ma gli ultimi anni hanno portato buone notizie, sia nella scienza sperimentale che in quella applicata. Innanzitutto, le piattaforme sperimentali per studiare l’espressione genica sono in piena trasformazione. Uno dei progressi è stato presentato l’anno scorso da Sara Abasi, Guiseppi-Elie e dai loro colleghi del Texas A&M e dello Houston Methodist Research Institute: la loro piattaforma di ricerca, accuratamente progettata, ha tenuto traccia dei profili di espressione genica cellulare pertinenti e del modo in cui cambiano in presenza di campi elettrici, specifici, sintonizzati in modo da imitare da vicino quelli presenti in biologia. Hanno trovato prove dell’attivazione di due proteine coinvolte nella crescita dei tessuti e dell’aumento dell’espressione di una proteina chiamata CD-144, una versione specifica di una cosiddetta cadherina. Le cadherine sono importanti strutture fisiche che consentono alle cellule di aderire l’una all’altra, agendo come piccole strette di mano tra le cellule. Sono fondamentali per la capacità delle cellule di agire in massa anziché singolarmente.
L’altro grande miglioramento riguarda gli strumenti che possono rivelare come le cellule lavorano insieme in presenza di campi elettrici.
Un diverso tipo di elettroceutico
Un limite importante degli esperimenti precedenti era che tendevano a testare gli effetti dei campi elettrici su singole cellule o su animali interi. Nessuna delle due è la scala giusta per offrire spunti utili, spiega Cohen: misurare queste dinamiche negli animali è troppo “disordinato”, ma nelle singole cellule le dinamiche sono troppo artificiali per dire molto su come le cellule si comportano collettivamente quando guariscono una ferita. Questo comportamento emerge solo a scale rilevanti, come gli stormi di uccelli, i banchi di pesci o il traffico stradale. “La matematica è identica per descrivere questi tipi di dinamiche collettive”, dice.
Nel 2020, Cohen e il suo team hanno trovato una soluzione: una configurazione sperimentale che raggiunge l’equilibrio tra la singola cellula (che non dice quasi nulla) e l’animale (che dice troppe cose contemporaneamente). Il dispositivo, chiamato SCHEEPDOG, è in grado di rivelare ciò che accade a livello tissutale, che è la scala rilevante per studiare la guarigione delle ferite. Utilizza due serie di elettrodi – un po’ come si potrebbe fare con i quadranti di un Etch A Sketch – collocati in un bioreattore chiuso, che approssima meglio il funzionamento dei campi elettrici in biologia. Con questa configurazione, Cohen e i suoi colleghi possono regolare con precisione l’ambiente elettrico di decine di migliaia di cellule alla volta per influenzarne il comportamento.
La loro successiva piattaforma di “guarigione su chip” ha portato a una scoperta interessante: la risposta delle cellule cutanee a un campo elettrico dipende dalla loro maturità. Meno sono mature, più sono facili da controllare.
Il colpevole? Le caderine che Abasi e Guiseppi-Elie avevano osservato cambiare sotto i campi elettrici. Nelle cellule mature, queste piccole strette di mano erano diventate così forti che un campo elettrico concorrente, invece di guidare delicatamente le cellule, le faceva andare in pezzi. Le cellule immature della pelle hanno seguito le indicazioni del campo elettrico senza lamentarsi.
Dopo aver trovato un modo per ridurre le caderine con un farmaco anticorpo, tutte le cellule si sono sincronizzate. Per Cohen, la lezione è stata che è più importante guardare al sistema e alle dinamiche collettive che governano un comportamento come la guarigione delle ferite, piuttosto che a ciò che accade in ogni singola cellula. “Questo è molto importante perché molti tentativi clinici di utilizzare la stimolazione elettrica per accelerare la guarigione delle ferite sono falliti”, dice Guiseppi-Elie, e non era mai stato chiaro perché alcuni funzionassero e altri no.
Il team di Cohen sta ora lavorando per tradurre queste scoperte in cerotti bioelettrici di nuova generazione. I ricercatori non sono soli e i vantaggi non sono solo a fior di pelle. Cohen afferma che sono in corso molti lavori, alcuni dei quali aperti e altri a porte chiuse, con brevetti strettamente protetti.
A Stanford, all’Università dell’Arizona e alla Northwestern, i ricercatori stanno creando bendaggi elettrici intelligenti che possono essere impiantati sotto la pelle. Possono anche monitorare lo stato della ferita in tempo reale, aumentando la stimolazione se la guarigione è troppo lenta. Più impegnativo, dice Rajnicek, è il modo di interfacciarsi con le aree del corpo meno accessibili. Tuttavia, anche in questo caso i nuovi strumenti stanno rivelando intriganti soluzioni creative.
Per essere utili, i campi elettrici non devono necessariamente modificare direttamente l’espressione genica delle cellule. C’è un altro modo in cui la loro applicazione può essere sfruttata a fini medici. I campi elettrici evocano specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle cellule biologiche. Normalmente, queste molecole cariche sono un sottoprodotto delle attività metaboliche quotidiane di una cellula. Tuttavia, se le si induce intenzionalmente con una corrente continua esterna, possono essere dirottate per eseguire i propri ordini.
A partire dal 2020, il bioingegnere svizzero Martin Fussenegger e un team internazionale di collaboratori hanno iniziato a pubblicare ricerche su questo meccanismo di alimentazione dell’espressione genica. Lui e il suo team hanno ingegnerizzato cellule renali umane in modo che fossero ipersensibili ai ROS indotti in quantità che le cellule normali non potevano percepire. Ma quando questi venivano generati da elettrodi a corrente continua, le cellule renali riuscivano a percepirne le minime quantità.
Utilizzando questo strumento, nel 2023 sono riusciti a creare una piccola fabbrica di insulina indossabile. Le cellule renali di design sono state create con un promotore sintetico – una sequenza ingegnerizzata di DNA che può guidare l’espressione di un gene bersaglio – che ha reagito ai ROS debolmente indotti attivando una cascata di cambiamenti genetici che hanno aperto un rubinetto per la produzione di insulina su richiesta.
Poi hanno confezionato questo aggeggio elettrogenetico in un dispositivo indossabile che ha funzionato per un mese in un topo vivo, che era stato ingegnerizzato per essere diabetico (Fussenegger dice che “altri hanno dimostrato che le cellule di design impiantate possono generalmente essere attive per oltre un anno”). Le cellule di design nel dispositivo indossabile sono mantenute in vita dalla gelatina di alghe, ma sono alimentate dal sistema vascolare del topo stesso, consentendo lo scambio di nutrienti e proteine. Le cellule non possono uscire, ma l’insulina che secernono può farlo, infiltrandosi direttamente nel flusso sanguigno del topo. Dieci secondi al giorno di stimolazione elettrica erogata tramite aghi collegati a tre batterie AAA sono stati sufficienti a far funzionare l’impianto come un pancreas, riportando la glicemia del topo a livelli non diabetici. Dato che sarebbe facile generalizzare il meccanismo, secondo Fussenegger, non c’è motivo per cui l’insulina debba essere l’unico farmaco che un dispositivo del genere può generare. Fussenegger si affretta a sottolineare che questo dispositivo indossabile è ancora in fase di proof-of-concept, ma altri, al di fuori del team, sono entusiasti del suo potenziale. Potrebbe fornire un’alternativa elettrica più diretta alla soluzione promessa dagli elettroceutici per il diabete.
Sfuggire al neurosciovinismo
Prima della spinta concertata sul marchio degli elettroceutici, gli sforzi per sfruttare il sistema nervoso periferico erano frammentati e non condividevano molti dati. Oggi, grazie a SPARC, che sta per terminare, le risorse per la condivisione dei dati sono state centralizzate. E i fondi, sia diretti che indiretti, per il progetto elettroceutico sono stati ingenti. Le terapie, in particolare la stimolazione del nervo vago, sono state oggetto di “un costante aumento dei finanziamenti e dell’interesse”, afferma Imran Eba, partner del ramo di investimento in bioelettronica di GSK, Action Potential Venture Capital. Eba stima che il capitale iniziale di GSK, pari a 50 milioni di dollari, sia cresciuto fino a raggiungere circa 200 milioni di dollari di attività in gestione.
Che la si chiami medicina bioelettronica o elettroceutica, alcuni ricercatori vorrebbero che la definizione assumesse un significato più ampio. “È stato un approccio estremamente neurocentrico”, afferma Daniel Cohen.
La neurostimolazione non ha ancora dimostrato di avere successo contro il cancro. Altre forme di stimolazione elettrica, tuttavia, si sono dimostrate sorprendentemente efficaci. In uno studio sul glioblastoma, i campi di trattamento del tumore hanno offerto una versione elettrica della chemioterapia: un campo elettrico colpisce il tumore cerebrale, uccidendo in modo preferenziale solo le cellule la cui identità elettrica le segnala come in fase di divisione (cosa che le cellule tumorali fanno, patologicamente, ma i neuroni, essendo completamente differenziati, non fanno). Uno studio recentemente pubblicato su The Lancet Oncology suggerisce che questi campi potrebbero funzionare anche nel cancro ai polmoni per potenziare i farmaci esistenti e prolungare la sopravvivenza.
Tutto questo fa pensare a interventi più sofisticati di una semplice scossa a un nervo. “Le cose complesse che dovremo fare in medicina riguarderanno la comunicazione con il processo decisionale collettivo e la risoluzione dei problemi delle cellule”, afferma Michael Levin. Egli ha lavorato per riconvertire i farmaci già approvati in modo che possano essere utilizzati per colpire la comunicazione elettrica tra le cellule. Con un divertente colpo di scena, ha deciso di chiamare questi farmaci elettroceutici, il che ha fatto arrabbiare alcuni. Ma sicuramente troverà il sostegno di ricercatori come Cohen. “Descriverei gli elettroceutici in modo molto più ampio come qualsiasi cosa che manipoli l’elettrofisiologia cellulare”, dice Cohen.
Anche gli interventi sul sistema nervoso potrebbero essere aiutati dall’ampliamento della nostra comprensione dei modi in cui le cellule nervose reagiscono all’elettricità, al di là dei potenziali d’azione. Kim Gokoffski, professore di oftalmologia clinica presso la University of Southern California, sta lavorando sulla galvanotassi come possibile mezzo per riparare i danni al nervo ottico. Negli esperimenti precedenti che prevedono la ricrescita degli assoni – i cavi che trasportano i messaggi dai neuroni – queste nuove fibre nervose tendono a mancare il bersaglio a cui devono ricongiungersi. Gli approcci esistenti “spingono tutti il pedale dell’acceleratore”, dice l’esperta, “ma nessuno controlla il volante”. Il suo gruppo utilizza quindi campi elettrici per guidare gli assoni in rigenerazione in posizione. Negli esperimenti sui roditori, questo metodo ha funzionato abbastanza bene da ripristinare parzialmente la vista.
Eppure, dice Cohen, “c’è un enorme stigma sociale intorno a questo tema che sta ostacolando in modo significativo l’intero campo”. Questo stigma ha influenzato drammaticamente la direzione della ricerca e i finanziamenti. Per la Gokoffski, ha portato a difficoltà di pubblicazione. Racconta anche di aver sentito un alto funzionario del NIH definire “New Age” il lavoro del suo laboratorio sulla riconnessione dei nervi ottici. È stata una brutta sorpresa: “New Age ha una connotazione molto negativa”.
Tuttavia, ci sono segnali di un maggiore sostegno al lavoro al di fuori del modello neurocentrico della medicina bioelettrica. Il Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti finanzia progetti di guarigione elettrica delle ferite (tra cui quello di Gokoffski). La missione originaria di Action Potential, che si limitava a colpire i nervi periferici con la stimolazione elettrica, si è ampliata. “Ora abbiamo un approccio più ampio, in cui l’energia (in qualsiasi forma, elettrica, elettromagnetica o acustica) può essere diretta a regolare le attività neuronali o altre attività cellulari nel corpo”, ha scritto Eba in una e-mail. Tre delle aziende attualmente in portafoglio si concentrano su aree diverse dalla neurostimolazione. “Anche se non abbiamo investimenti mirati alla guarigione delle ferite o alla medicina rigenerativa in modo specifico, non c’è un’esclusione esplicita”, afferma l’esperto.
Ciò suggerisce che lo “stigma sociale” descritto da Cohen nei confronti della medicina elettrica al di fuori del sistema nervoso sta lentamente iniziando a diminuire. Ma se vogliamo che questi progetti fioriscano davvero, il campo deve essere sostenuto, non solo tollerato, magari con una propria tabella di marcia e un programma NIH dedicato. Indipendentemente dal fatto che la medicina bioelettrica segua o meno la strada tracciata dall’elettroceutica originale, lo SPARC ha garantito una comunità di ricerca fiorente, che è alla ricerca di alternative promettenti.
L’uso dell’elettricità al di fuori del sistema nervoso ha bisogno di un programma SPARC tutto suo. Ma se la storia ci insegna qualcosa, prima di tutto ha bisogno di un nome accattivante. Non può essere “elettroceutica”. E i ricercatori dovrebbero assolutamente controllare gli elenchi dei marchi prima di lanciarlo.
Sally Adee è scrittrice di scienza e tecnologia e autrice di We Are Electric: Inside the 200-Year Hunt for Our Body’s Bioelectric Code e What the Future Holds.
