La seconda parte dell’articolo dedicato alla battaglia di James Allison.
di Adam Piore
Quando Allison si trasferì al Memorial Sloan Kettering di New York nel 2004 per essere vicino ai test clinici, era già consapevole dei limiti del suo farmaco. Non aiutava tutti e non funzionava per tutti i tipi di cancro. Il fratello di Allison morì di cancro nel 2005 ed egli stesso preferì la rimozione chirurgica del proprio tumore alla prostata alle possibilità offerte dal farmaco.
Nel momento in cui fu chiaro che lo Yervoy funzionava su alcuni pazienti inguaribili, ma non su altri, la domanda divenne: possibile che esistano altri checkpoint nel corpo? Un’altra molecola, chiamata PD-1, venne velocemente identificata e trattata con successo. Lo Yervoy di Allison fu approvato dalla U.S. Food and Drug Administration nel 2011 per pazienti affetti da melanoma. Tre anni dopo, la FDA approvò l’inibitore per il PD-1 della Merck (Keytruda) ed un farmaco simile, sempre della Bristol-Myers Squibb (Opdivo), contro cancri al polmone, alle reni, linfoma di Hodgkin. Si trattava della più importante nuova classe di farmaci contro il cancro in un secolo.
“Lo scopo finale è alzare il più possibile il livello di sopravvivenza al maggior numero di tipi di cancro” dice Allison, faccia a faccia con il mostro che ha tormentato la sua infanzia. Alla MD Anderson, Luis Vence, immunologo argentino, mi fece vedere una macchina, delle dimensioni di un frigorifero, contenente 28 contenitori neri disposti attorno ad un centro. I campioni di cancro vengono trattati con anticorpi fluorescenti disegnati per aderire alle CTLA-4, PD-1, ed altre molecole sulla superficie delle cellule T.
La macchina scansiona quindi velocemente al laser tutte le 10,000, circa, cellule di una biopsia, le conta e divide per tipo. In un laboratorio attiguo, uno dei colleghi di Vence, Jorge Blando, osserva al microscopio piccole cellule immunitarie infiltrare le cellule tumorali ed iniziare l’attacco, mentre altre rimangono in periferia. Il numero di cellule immunitarie che riesce ad entrare e quanto tempo riescono a sopravvivere e continuare a lottare, determina la sconfitta o meno contro il tumore.
Secondo Vence, “quando si tratta il tumore con la chemioterapia, si può arrivare a distruggerne anche il 99 percento, ma almeno un 1 percento sarà resistente ai farmaci e finirà per uccidere il paziente”.
Secondo Vence ed altri, il sistema immunitario sarebbe innatamente capace di individuare e contrastare ogni mossa del cancro. Questo spiegherebbe i casi di pazienti completamente guariti dopo un ciclo di Yervoy.
“La bellezza dell’immunoterapia”, descrive Vence, “sta nella capacità del sistema immunitario di evolvere con il cancro e starne al passo”.
Fu Sharma ad ideare la piattaforma, ai tempi in cui lo Yervoy veniva somministrato solo a pochi volontari. Sharma convinse pazienti in attesa della rimozione chirurgica di tumori meno seri ad assumere piccole dosi del farmaco dopo la raccolta di un campione di biopsia per iniziare a seguire le risposte immunitarie dei tessuti. I primi risultati ottenuti da Sharma rilevavano che in tessuti di tumori alla vescica trattati con anticorpi CTLA-4, le cellule T dotate di una molecola chiamata ICOS erano numerosissime.
Eppure le cellule T dotate di ICOS non erano mai state individuate se non in follicoli e si pensava che fossero soppressori delle reazioni immunitarie, non eccitanti. In topi realizzati con tumori che scatenavano le ICOS, Allison scoprì che la CTLA-4 era 4 volte più efficace.
Risultò che le molecole ICOS, fanno parte di una reazione a catena che rende le cellule T più efficaci contro il cancro.
Fu proprio nell’entusiasmo della scoperta, narra la storia, che Allison si lasciò sfuggire il primo “I love you!” a Sharma. La coppia si sposò nel 2014. Grazie agli investimenti della Third Rock Ventures di Boston, i due fondarono la Jounce Therapeutics per lo sviluppo di un farmaco capace di incrementare i livelli di ICOS.
I primi test clinici sono iniziati l’anno scorso e, seppure in assenza di risultati definiti, la Jounce ha già attirato 117 milioni di dollari. Allison, Blando, e Sharma stanno ora studiando il cancro alla prostata, su cui ancora nessun farmaco checkpoint sembra riuscire ad avere effetto.
Secondo Allison, “Si tratta di un tumore molto freddo, è come n deserto immunologico.” Il microscopio di Blando, però, ha rivelato che la collaborazione tra due farmaci potrebbe fare la differenza. Lo Yervoy è necessario perché le cellule T penetrino il tumore, mentre un farmaco PD-1 fa sì che inizino ad uccidere. Sulla base di questi risultati, Sharma ed Allison hanno convinto la Bristol-Myers a combinare i due farmaci in un test clinico contro forme progredite di cancro alla prostata. Molti test di immunoterapia non sono supportati da altrettanta ricerca pre-clinica.
L’Opdivo della Bristol-Myers è stato approvato per 8 diverse forme di cancro in due anni, un record. Ma la fretta di ottenere risultati a dispetto dei progressi della ricerca può portare a delusioni. L’estate scorsa, la Bristol organizzò un test dell’Opdivo contro qualunque forma di cancro al polmone. La concorrente Merck scelse di testare il proprio farmaco su una selezione di pazienti i cui biomarcatori li identificavano come ideali per avere successo. La prova ebbe risultati così positivi che passò al farmaco anche i pazienti del gruppo di controllo trattati in chemioterapia.
Il test della Bristol fallì, con grandi perdite per la società.
L’immunoterapia include ora virus per la lotta contro il cancro, cellule T geneticamente modificate, vaccini che rendono il cancro più visibile al sistema immunitario. Le nuove scoperte hanno a volte oscurato il valore dello Yervoy di Allison, ora prescritto meno frequentemente a causa di effetti collaterali. Secondo Mellman. “L’idea che il sistema immunitario potesse attaccare il cancro non è partita da Jim. Ma l’immunoterapia sì.” Ogni anno Allison fa il pienone di medici e scienziati convertiti all’immunoterapia all’American Society for Cancer Research, dove suona la sua banda, i Checkpoints. Fin dove potrà arrivare l’immunoterapia?
(LO)
