Mentre imperversa la crisi degli oppioidi, le aziende sono a caccia di nuovi farmaci antidolorifici che non diano assuefazione. Uno studio recente offre una speranza in mezzo a tanti fallimenti.
Questa settimana ho pensato alla dipendenza dell’America dagli oppioidi. Le statistiche sono sconcertanti. Dal 2010, i decessi per overdose da oppioidi sono quasi quadruplicati. L’anno scorso più di 80.000 persone sono morte per overdose da oppioidi. Una morte ogni sei minuti e mezzo.
Il disturbo da uso di oppioidi è una malattia particolarmente difficile da trattare. Tuttavia, disponiamo di farmaci sicuri ed efficaci. Questi farmaci aiutano a contenere i sintomi dell’astinenza, a ridurre l’uso illegale di oppioidi e ad aiutare le persone a rimanere in trattamento. Inoltre, riducono il rischio di morte per overdose. Uno studio pubblicato di recente, tuttavia, mostra che solo una persona su cinque affetta da disturbo da uso di oppioidi riceve questi farmaci.
È chiaro che dobbiamo fare di più. Ciò significa migliorare il trattamento, ma anche trovare metodi alternativi per controllare il dolore, un compito che si è rivelato estremamente difficile. Uno studio pubblicato la scorsa settimana informa che l’azienda biotech Vertex, con sede a Boston, sta facendo progressi con il suo composto VX-548, una pillola che mira ad alleviare il dolore dopo un intervento chirurgico. La dose più alta del composto ha offerto un maggiore sollievo dal dolore rispetto a un placebo dopo la rimozione dell’alluce valgo o l’intervento di addominoplastica. Si tratta di una buona notizia in un settore che ha avuto più delle battute d’arresto.
Il trattamento del dolore è complicato perché il dolore stesso è complicato. I medici classificano il dolore in base alla sua durata (acuto o cronico) e al modo in cui inizia. Alcuni dolori iniziano con un danno al corpo: un taglio, un’ustione, un braccio rotto, un tumore. I nervi sensoriali (neuroni) del nostro corpo rilevano il danno e inviano segnali di dolore al cervello. Alcuni dolori, come il bruciore e la sensazione trafittiva di punture da spilli che si manifestano in caso di neuropatia diabetica, iniziano con una lesione dei neuroni stessi.
Gli oppioidi – eroina, morfina, fentanil e tutti gli altri – agiscono mascherando il dolore. Si legano ai recettori nel cervello e nel midollo spinale, innescando una serie di reazioni che aiutano a bloccare i segnali del dolore. Gli oppioidi da prescrizione sono estremamente efficaci per alleviare il dolore in determinate situazioni. Ma non si limitano a bloccare il dolore. L’attivazione dei recettori oppioidi provoca anche una scarica di dopamina, che ci fa sentire bene, persino euforici. La sensazione non dura. E più una persona ne assume, più ne serve per ottenere lo stesso effetto. Ecco perché queste droghe predispongono all’abuso.
Naturalmente esistono già antidolorifici non oppioidi, come l’ibuprofene, l’aspirina, l’acetaminofene e il naprossene sodico. Probabilmente molti di essi vi sono familiari perché sono disponibili in farmacia. Non provocano il rilascio di dopamina e non creano dipendenza come gli oppioidi, ma questi farmaci presentano alcuni gravi inconvenienti: ulcere, emorragie, problemi cardiaci e altro ancora. La maggior parte di essi (con l’eccezione dell’acetaminofene) appartiene a una classe chiamata farmaci antinfiammatori non steroidei, o in breve FANS. Come suggerisce il nome, essi agiscono sull’infiammazione dell’organismo, bloccando la produzione di sostanze chimiche che causano la sensazione di dolore. Ma non funzionano per molti altri tipi di dolore.
Lo sforzo per sviluppare nuove classi di farmaci contro il dolore ha incontrato molti ostacoli. Solo l’anno scorso Regenron ha interrotto lo sviluppo di un composto per il trattamento dell’osteoartrite e del mal di schiena cronico; una terapia sperimentale per il dolore dell’azienda biotech Aptinyx, con sede nell’Illinois, ha fallito in uno studio per aiutare le persone affette da fibromialgia; e l’azienda californiana Acadia ha riferito che il suo composto non ha funzionato meglio di un placebo in persone che si erano sottoposte a un intervento chirurgico di rimozione dell’alluce valgo*. Nel 2021, Eli Lilly e Pfizer hanno interrotto lo sviluppo di tanezumab, un anticorpo monoclonale per il trattamento del dolore nelle persone affette da osteoartrite. Il motivo di ciascuno di questi fallimenti non è del tutto chiaro, il che rende difficile individuare la strada migliore da seguire.
Il nuovo composto di Vertex fa parte di una classe di farmaci che hanno come bersaglio i canali del sodio sui nervi stessi che percepiscono il dolore. Stephen Waxman, neurologo di Yale che studia il dolore, li descrive come “piccole batterie molecolari” che guidano la produzione di impulsi nervosi. Esistono già alcuni bloccanti dei canali del sodio, come ad esempio l’agente anestetico lidocaina. Ma poiché bloccano tutti i canali del sodio, anche quelli cruciali delle cellule cardiache e del cervello, spesso vengono somministrati solo come anestetici locali.
Il VX-548 ha come bersaglio un canale specifico chiamato Nav1.8 che si trova solo nei neuroni che percepiscono il dolore. Ciò significa che può agire ampiamente su questi neuroni in tutto il corpo senza bloccare la funzione del cuore o del cervello. Poiché non attiva i recettori degli oppioidi, non provoca nemmeno il rilascio di dopamina, offrendo alle persone un sollievo dal dolore senza alterazione.
Gli studi di fase 2 sul farmaco hanno coinvolto persone con dolore da moderato a grave in seguito a un’addominoplastica o alla rimozione di un callo. I pazienti che hanno richiesto un farmaco antidolorifico sono stati assegnati casualmente a uno dei diversi gruppi. Alcuni partecipanti hanno ricevuto il VX-548 a uno dei tre livelli di dosaggio, altri hanno ricevuto una pillola placebo e altri ancora una pillola contenente idrocodone (un oppioide). Coloro che hanno assunto la dose più alta di VX-548 hanno sperimentato una maggiore riduzione del dolore rispetto agli altri gruppi.
In un editoriale che accompagna lo studio si osserva che l’effetto è ridotto. Ma i risultati sono entusiasmanti, in parte perché la ricerca di antidolorifici non oppioidi ha avuto davvero poco successo. “Abbiamo uno studio clinico sull’uomo che dimostra che è possibile colpire uno di questi canali periferici del sodio e ridurre il dolore nei soggetti umani senza effetti collaterali negativi”, ha dichiarato Waxman al New England Journal of Medicine. “Siamo alla prima fase, nell’uomo, di una nuova generazione di farmaci contro il dolore”.
Possiamo sperare.
*Potreste chiedervi perché così tanti studi di medicina del dolore includano pazienti sottoposti a bunionectomia. Si tratta di uno dei classici modelli chirurgici di dolore acuto. Un altro è l’estrazione dentaria.
